甲亢的药物治疗-2

甲亢的药物治疗

一、甲状腺毒症≠甲状腺功能亢进症甲状腺毒症：指血循环中甲状腺激素过多，引起神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。甲亢：甲状腺腺体本身功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加导致的甲状腺毒症。甲状腺毒症：甲状腺素过度生成（甲状腺性、垂体性、滋养性肿瘤）无甲状腺功能亢进（卵巢甲状腺肿、甲状腺炎、医源性）二、甲亢的诊断思路甲状腺毒症甲状腺功能亢进症功能诊断：1.继发于垂体-TSH瘤2.原发于甲状腺定位诊断：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）≥80%多结节性毒性甲状腺肿甲状腺自主性腺瘤三、毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）简称GD，又有原发性甲状腺肿伴功能亢进、Basedow病等名称，临床上80%以上的甲亢都是GD引起的。TSH受体抗体（TRAb），是鉴别甲亢、诊断GD的指标之一。TRAb中包括刺激性（甲状腺刺激抗体TSAb：是GD的致病性抗体，阳性可以诊断GD，也是判断GD预后和停用抗甲状腺素药物的指标。但因测定条件复杂，未能临床广泛应用。）和抑制性（TSBAb）和甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。当临床表现存在甲状腺功能亢进的情况下，一般都将TRAb阳性视为TSAb阳性。四、甲亢的一般治疗1、禁碘（无碘盐、禁食海产品）2、高热量、高蛋白、富维生素膳食3、精神放松、适当休息4、避免重体力劳动五、甲亢的常规治疗一）抗甲状腺药物（ATD）治疗（亚洲主要治疗方式）：优点：1、疗效肯定2、不会导致永久性甲减3、方便、经济、使用较安全。缺点：1、疗程长2、停药后复发率高3、可伴发肝损害或粒细胞减少症等。适应症：1、病情轻，甲状腺较小2、年龄<20岁，妊妇、年老体弱或合并心肝肾疾病不宜手术者3、术前准备4、甲状腺次全切后复发而不宜用碘131治疗者5、碘131治疗前后的辅助治疗。二）放射性碘131治疗适应症：1、中度甲亢，年龄>25岁者2、对ATD药物过敏或长期治疗无效，或治疗后复发者3、合并心、肝、肾等疾病不宜手术，或手术后复发者4、GD伴高功能结节者。禁忌症：1.活动性突眼2.妊娠三）手术治疗适应症：1、中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者2、甲状腺巨大，有压迫症状者3、胸骨后甲状腺肿伴甲亢者4、结节性甲状腺肿伴甲亢者。总结：欧亚药物治疗占77%，美国首选碘131.六、常用抗甲状腺药物卡比马唑：甲亢平，进入人体内代谢为甲巯咪唑发挥作用甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰甲巯咪唑：MMI（首选药物，占97.3%）丙基硫氧嘧啶：PTU（2.7%，甲亢危象&备孕妇女）后两种为目前最常用抗甲状腺药物七、抗甲状腺药物作用机理抑制甲状腺激素合成--阻断甲状腺过氧化酶（TPO）介导的甲状腺球蛋白（Tg）上酪氨酸残基碘化，抑制T3，T4的合成免疫抑制作用抑制淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状自身抗体（TSAb）水平下降PTU大剂量使用可阻断血液中T4向T3转变开始治疗剂量应该多少？理论上：开始剂量越大，抑制甲状腺素合成的作用也越大，反应更好证据：MMI治疗3－6周，甲状腺功能正常率：3周6周15mg/d：68%85%40mg/d：83%92%起始剂量根据甲亢程度（轻者剂量小）、WBC高低（偏低者剂量小）、是否怀疑桥本甲亢（怀疑者剂量小）、突眼程度（重者剂量小）、肝功损害程度（有则剂量小）来定。首选甲巯咪唑(MMI赛治)15~30mg/日因MMI①药效强：5mg=PTU75mg②顺应性好：半衰期长，一天一次即可。而PTU半衰期短，需分次服用甚至需q8h服用③副反应小：PTU易引起小血管炎（可诱发33% 患者产生ANCA)而MMI很少引起；PTU可引起20~30%的患者转氨酶升高，且可引 起中毒性肝病，肝活检为片状肝细胞坏死，与剂量无关而MMI引起的肝损害与剂量有关。抗甲状腺药（ATD）特点每日1次MMI（15mg/d）和PTU（150mg/d）疗效比较如何减量：甲功下降速度与剂量相关治疗一个月左右，若T3、T4明显下降，接近正常或正常(但TSH仍低)，则可适当减量如甲巯咪唑30mg/日→20mg(15mg)/日一个月左右再查甲功，用最小治疗量，直至TSH正常。不管原来多大剂量，只要TSH正常，就直接减甲巯咪唑至10mg/日，以免引起甲减。甲巯咪唑10mg/日1个月后，若甲功仍正常则再过1月，同时查甲功及TRAb。若TRAb正常，TSH有上升趋势，则减甲巯咪唑至5mg/日，维持1年左右，总疗程1.5~2年，停药前可再减半量2.5mg/日3个月→2.5mgqod3个月，优甲乐做相应调整疗程越长，缓解率越高，复发率越低，浸润性突眼者长期小剂量维持。何时加L-T4(优甲乐)

有浸润性突眼者T3T4(FT3FT4)正常即可加25ug/日。若甲巯咪唑10mg/日，1~2月后，TRAb仍高(或尚未出结果)，而TSH有升高趋势(最好维持在1~2uIu/ml)，则加优甲乐（或优甲乐加量）以保持足以抑制TRAb的甲巯咪唑10mg/日。甲巯咪唑5mg/日维持阶段，若TSH有上升趋势，则加优甲乐（或优甲乐加量）以保证足够时间的维持量。药物性甲减时如何处理若TSH轻度升高，减甲巯咪唑至10mg/日(不管原来多大剂量)，加优甲乐25µg/日若TSH50uIu/ml左右，停甲巯咪唑1周，同时服优甲乐50µg/日，1周后甲巯咪唑10mg/日，优甲乐25µg/日。若TSH100uIu/ml左右或更高，停甲巯咪唑2周左右，同时服优甲乐50µg/日，2周后甲巯咪唑10mg/日，优甲乐25µg/日以上情况均在一个月后查甲功及TRAb，以调整剂量停药后1年内易复发，年轻人约80%，老年人约20%，平均约50%停药1月后复查，若甲功正常，则以后每2~3个月复查一次，直至一年。若患者疗程不够，又停药一段时间，则：1.停药1月以上，若甲功正常，TRAb阴性，继续停药观察；若甲功升高和/或TRAb阳性，则相应抗甲亢治疗。2.停药不足1月，则继续用停药前剂量，约1月后复查甲功，继续这个疗程。ATD治疗期间应密切观察指标每周一次白细胞总数及分类计数WBC+DC(咽痛、发热随时查)初发病人用药后2~3月、复发病人用药后2~3周易WBC减少(粒细胞减少)以后可酌减次数（2~4周）每1~2周查一次肝功约3周时转氨酶易升高以后可酌减次数（2~4周）每1个月查一次甲功（必要时2周查一次）ATD治疗的主要不良反应1、白细胞/粒细胞减少症2、肝损3、血管炎一、白细胞减少（leukopenia)<4.0×109/L中性粒细胞减少（neutropenia)<2.0×109/L轻度2.0-1.0×109/L中度0.5-1.0×109/L粒细胞缺乏症（agranulocytosis)重度<0.5×109/L粒细胞缺乏症：发生率：巴西报告389例中4例,国产他巴唑3-6%,赛治0.3%,PTU0.6%潜伏期：23-60天Cooper等复习文献中，50例粒缺平均发生在1.6±1月只有2例在第4个月突然发生，无法预测，这段危险期，即使定期检测血象也不能及时识别。告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。剂量依赖性，>40mg/d较<40mg/d,发生率增加8.6倍。措施：1.白细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。2.治疗前粒细胞的减少，因Graves甲亢本身皆可以引起粒细胞减少。此类情况使用ATD后，粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。3.为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞1次。如WBC<4000加用升白药，<3000或中性<1500需停药观察。治疗：1.停药(PTU,MMI)2.抗感染3.细胞集落因子4.丙球5.地米6.对症ATD致肝损害的临床表现亚临床肝损害无症状，ATL在正常上限3倍以内显著肝损害Cooper报道<0.5%另有报告PTU1%PTU以肝细胞坏死为主MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后ATD致肝损害的诊断—用药前肝功正常，用药后肝功异常用药前肝功异常，用药后进行性加重—排除法:1、临床及实验室检查有肝损害的证据；2、肝损害在用药之后发生；3、无肝炎病毒感染的血清学证据；4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；5、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；6、停药后肝功能好转或恢复；ATD致肝损害的机制机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应药物中毒PTU活性代谢产物的肝毒性药物→转氨酶基因表达↑→酶↑血管炎和狼疮样综合征绝大部分是接触PTU之后，几例药物诱发的系统性狼疮均是使用PTU引起的。抗中性粒细胞自身抗体阳性（ANCA）表现：发热、紫癜、淋巴结肿大、脾大和粒细胞减少症，严重的为肺肾血管综合征最近Gunton综述了27例抗甲状腺药物引起的ANCA相关的血管炎：PTU：24例甲亢平：2例他巴唑：1例体外实验中：PTU可和骨髓过氧化物酶结合并改变其结构。目前认为,PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病.目前已知的PTU-