肾癌基因检测与临床获益

肾癌基因突变检测与临床获益目录123肾癌治疗的现状和困境现状分析临床困境思路迪肾癌基因选择位点分析基因选择和依据NGS在肾癌精准医疗中的应用遗传基因突变图谱靶向治疗靶点设计流程SOP目录123泌尿系统肿瘤的构成泌尿、男生殖系统各部位均可发生肿瘤。最常见的是膀胱肿瘤，其次是肾肿瘤。欧美国家最常见的是前列腺癌，在我国前列腺癌也有明显增长趋势。CACANCERJCLIN2016;66:115–132膀胱癌、肾癌、前列腺癌的流行病学调查2015年的中国癌症统计分析预测：膀胱癌每年新发病例8万，死亡3.29万肾癌每年新发病例6.68万，死亡2.34万；前列腺癌每年新发病例为6万，死亡2.66万；CACANCERJCLIN2016;66:115–132目录123肾癌治疗的现状和困境现状分析临床困境思路迪肾癌基因选择位点分析基因选择和依据NGS在肾癌精准医疗中的应用遗传基因突变图谱靶向治疗靶点设计流程SOP目录123肾癌不是单一的疾病，是多种疾病的组合体EurUrol.2016Jul;70(1):93-105.2016年WHO肾癌病理学分类肾癌包含：肾透明细胞癌、乳头状癌、嫌色细胞癌、MiT家族易位性肾细胞癌(MiT家族包含TFE3、TFEB、MiTF及TFEC）、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征(HLRCC)相关性肾细胞癌等等遗传相关的肾癌AmJSurgPathol.2015Dec;39(12):e1-e18肾癌常见组织学分型及预后肾癌主要病理类型：肾透明细胞癌、肾乳头状癌、肾嫌色细胞癌，分别占肾癌发病比例的80-90%、6-15%及2-5%2017EUA肾细胞癌指南肾透明细胞癌对比于肾乳头状癌、肾嫌色细胞癌，预后更差BJUInt.2009Jun;103(11):1496-500早期肾癌的治疗手段：以手术为主,术后生存期长IntUrolNephrol(2015)47:1327–1333疾病分期5年生存率I期•96%II期•82%III期•64%IV期•23%

III-IV期病人5年生存出现了明显的下降肾癌术后观察为主目前为止III期随机临床试验证实都未证实术后患者能够从辅助治疗中获益，不管是细胞因子、化疗或者靶向治疗BrJCancer,2005.92:843.Cancer,1996.77:2560

JClinOncol,2003.21:3133.

JClinOncol,1999.17:2521.晚期肾癌的治疗方式：肾透明细胞癌以靶向为主，对化疗不敏感2017EUA肾细胞癌指南Nivolumab在晚期肾透明细胞癌批准用于二线治疗晚期肾透明细胞癌，nivolumabVS依维莫司，中位OS分别为25月、19.6月NEnglJMed.2015Nov5;373(19):1803-13.Nivolumab依维莫司ORR25%5%Nivolumab在晚期肾透明细胞癌的疗效与PD-L1的表达状态无关NEnglJMed.2015Nov5;373(19):1803-13.临床所遇到问题III-IV期患者5年生存率低，需要有更多的手段监测复发晚期肾透明细胞癌靶向药物众多，该如何选择？Nivolumab批准用于晚期肾透明细胞癌二线，ORR为25%，且疗效与PD-L1水平无关，如何寻找进一步的有效biomarker？其他的组织学类型的肾癌：如乳头状、嫌色肾细胞癌晚期患者如何找到有效治疗手段？肾癌的发生和遗传因素息息相关，需要筛查相关基因遗传性突变，做到早期发现目录123肾癌治疗的现状和困境现状分析临床困境思路迪肾癌基因选择位点分析基因选择和依据NGS在肾癌精准医疗中的应用遗传基因突变图谱靶向治疗靶点设计流程SOP目录123肾透明细胞癌（ccRCC）常见基因SNV突变图谱Nature.2013July4;499(7456):43–49.

数据来自TCGA数据库肾透明细胞癌中VHL突变占绝大部分，大约51%。肾透明细胞癌（ccRCC）常见基因CNV突变图谱Nature.2013July4;499(7456):43–49.

数据来自TCGA数据库肾透明细胞癌中常见的CNV突变基因为FGFR4、NSD1扩增肾透明细胞癌（ccRCC）常见基因Nature.2013July4;499(7456):43–49.数据来自TCGA数据库肾透明细胞癌（ccRCC）批准靶向药物及靶点一线靶点代谢途径相关基因培唑帕尼VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR-1、FGFR-3、c-KITCYP3A4、CYP1A2、CYP2C8舒尼替尼PDGFRα、PDGFRβ、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FLT3、CSF-1R、RET

CYP3A4二线依维莫司mTORCYP3A4索拉非尼CRAF、BRAF、BRAF、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-KIT、FLT-3、RET、RET/PTCCYP3A4、UGT1A9

阿西替尼VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3CYP3A4/5、CYP1A2、CYP2C19、UGT1A1卡博替尼AXL、FLT-3、KIT、MER、MET、RET、ROS1、TIE-2、TRKB、TYRO3、VEGFR-1,-2,-3CYP3A4NivolumabPD-1/PI3K/AKT是肾癌中常见的信号通路突变，可作为潜在的治疗靶点Nature.2013July4;499(7456):43–49.肾透明细胞癌（ccRCC）预后相关基因BAP1、SETD2与ccRCC差的预后相关Nature.2013July4;499(7456):43–49.NatGenet.2013Aug;45(8):860-7.肾乳头状细胞癌常见基因SNV突变图谱数据来自TCGA数据库肾乳头状细胞癌常见基因突变CNV图谱数据来自TCGA数据库肾乳头状细胞癌常见基因突变数据来自TCGA数据库肾嫌色细胞癌常见基因SNV突变图谱肾嫌色细胞癌中TP53、PTEN等突变比例较高。CancerCell.2014September8;26(3):319–330.

数据来自TCGA数据库肾嫌色细胞癌常见基因CNV突变图谱CancerCell.2014September8;26(3):319–330.

数据来自TCGA数据库肾嫌色细胞癌常见基因突变及可能用药靶点CancerCell.2014September8;26(3):319–330.

数据来自TCGA数据库非肾透明细胞癌可从ccRCC中的靶向药物中获益2018NCCN指南V1Gene嫌色ccRCC乳头状VHL51.42%PBRM136.08%SETD212.97%5.67%TP5330.77%PTEN9.23%BAP19.91%4.96%FGFR46.88%NSD16.88%KDM5C6.84%FLT46.65%RANBP176.42%TRIM76.42%NPM16.19%TLX36.19%DOCK25.96%EBF15.50%MTOR5.42%ARHGAP265.28%ITK5.28%NR3C15.28%ICE14.62%KIAA12114.62%TTN4.62%ANKRD114.55%CBFA2T34.55%FANCA4.55%RPL134.55%TRAF34.55%AR4.61%CDKN2A4.51%CDKN2B4.51%FAT14.26%KIAA11095.67%KMT2C6.38%KMT2D4.96%MET7.45%MTAP4.17%MT-ND14.26%MUC45.32%NEFH4.26%PCLO4.26%肾癌常见三种组织学类型的高频基因总结遗传性肾癌推荐筛选基因：小于46岁肾癌患者要考虑遗传性的可能2018NCCN指南V1AmJSurgPathol.2015Dec;39(12):e1-e18目录123肾癌治疗的现状和困境现状分析临床困境思路迪肾癌基因选择位点分析基因选择和依据NGS在肾癌精准医疗中的应用遗传基因突变图谱靶向治疗靶点设计流程SOP目录123肾癌基因列表靶向药物相关靶点预后遗传其他高频突变VEGFRBAP1VHLPBRM1PD