非甾体类抗炎药讲课新

关于非甾体类抗炎药讲课新抗炎药按化学结构的不同分为甾体类抗炎药(steroidalanti-inflammatorydrugs,SAIDs)：非甾体类抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)：第2页,共51页，星期六，2024年，5月非甾体类抗炎药（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治疗急、慢性疼痛的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药第3页,共51页，星期六，2024年，5月NSAID的应用十分普遍

每天全世界有约3千万人使用NSAID

每年的处方量达5亿

40%NSAID使用者年龄超过40岁

NSAID用量正在增加非处方药的增加人口老龄化对于其它疾病作用的认识第4页,共51页，星期六，2024年，5月非甾体类抗炎药历史古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症。1838年法国化学家戈尔哈特（CharlesF.Gerhardt）以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸水杨酸。1860年首次化学合成水杨酸。1875年首次将水杨酸钠用于治疗。1899年拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂1949年保泰松作为抗炎药出现于市场，但由于它具有严重的毒副作用目前已被淘汰。1964年推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1971年科学家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相关的非甾体抗炎药的作用机理在于阻止环氧酶的产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了炎症过程。范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。1989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列腺素相关的关节炎）作出反应，加重炎症。第5页,共51页，星期六，2024年，5月NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬胃肠道和肾副作用常见第6页,共51页，星期六，2024年，5月NSAID作用机制

镇痛、解热、抗炎、抗风湿。

长期应用无耐受性和成瘾性。

有“封顶效应”。

第7页,共51页，星期六，2024年，5月非甾体药物适应症控制轻-中度疼痛。各种急、慢性炎性关节炎

风湿（类风湿）关节炎、骨关节炎、强脊、痛风性关节炎、反应性关节炎等。

多种软组织痛。运动系统退行性疾病。

痛经、头痛、牙痛、术后痛、癌痛等非感染性发热预防血栓形成其他。第8页,共51页，星期六，2024年，5月NSAIDs（非甾体类抗炎药）分类NSAIDs水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺、百服宁）非那西丁有机酸类萘基烷酸类萘丁美酮（瑞力芬）吲哚类（醋酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）双氯芬酸（扶他林）昔康类美洛昔康（莫比可）吡罗昔康丙酸类萘普生布洛芬（芬必得）昔布类塞来昔布（西乐葆）帕瑞昔布（特耐）COX-2抑制剂（选择性NSAIDs）传统NSAIDs(非选择性NSAIDs)第9页,共51页，星期六，2024年，5月毒副作用副作用：胃肠反应、肝毒性、肾损伤

、血液系统、心血管毒性、过敏反应、其它。美国FDA(2005)发布声明指出:所有的NSAIDs均有潜在的心血管风险，其中列出的21种药包括常用的的芬必得、扶他林等。其中最常见为胃肠道反应。第10页,共51页，星期六，2024年，5月

GGI溃疡和不能耐受肾功能减低阻断血小板聚集CCNS不良反应，如头痛和头脑不清醒肝肾毒性和抑制子宫收缩NSAIDs的常见不良反应第11页,共51页，星期六，2024年，5月危险因素年龄大于60岁动脉硬化，或同时服用利尿剂者血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，充血性心衰，使用利尿剂等第12页,共51页，星期六，2024年，5月胃上皮组织PH7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃内PH1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用正常胃肠道的保护机制第13页,共51页，星期六，2024年，5月与NSAID应用有关的三类消化道副反应

不适症状胃烧灼感、恶心、消化不良、呕吐、腹痛

内窥镜发现粘膜病变严重消化道并发症穿孔、出血、胃梗阻第14页,共51页，星期六，2024年，5月NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率010203040506070阿司匹林(57)

酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡罗昔康(226)吲哚美辛(180)

不洛芬(173)

舒林酸(43)

萘普生(247)

双氯酚酸(461)

非诺洛芬(41)>1NSAID(170)

其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%溃疡糜烂含病变病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991第15页,共51页，星期六，2024年，5月NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险

因素原有溃疡及其并发症者喝酒(腐蚀作用);吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌)同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者大于60岁的老年人;儿童;孕妇大剂量或长期使用者对NSAIDS不耐受者近期出现的上腹痛合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者第16页,共51页，星期六，2024年，5月与NSAIDs相关的严重胃肠病变*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽门梗阻大多数病人为无症状无症状有症状第17页,共51页，星期六，2024年，5月减轻传统NSAIDs胃肠道损害的一般策略改进服药方法与食物同时或餐后服用与水同时服用直立位服用改变剂型（肠溶）或给药途径（肌肉注射、直肠给药）不能减少溃疡及其并发症发生的危险性NSAIDs与胃肠道损伤第18页,共51页，星期六，2024年，5月减少NSAIDs胃肠道损害的策略停用NSAIDs，或降低NSAIDs剂量应用抑酸剂治疗溃疡1,2H2受体拮抗剂：西咪替丁-雷尼替丁-法莫替丁质子泵抑制剂：奥美拉唑-兰索拉唑-雷诺拉唑预防溃疡复发2用Cox-2抑制剂1.Scheiman.CurrTreatmentOptionsGastroenterol.1999;2:205–213;2.Wolfe,etal.NEnglJMed.1999;340:1888–1899.NSAIDs与胃肠道损伤第19页,共51页，星期六，2024年，5月胃肠道副作用的防治选用合适的药物和剂量。副作用与用药剂量成直线关系,与用药时间成几何关系抗溃疡药物并用:（同上)二线药物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制剂与NSAIDS合用可防止溃疡发生。“金”能抑制幽门螺旋菌的生存第20页,共51页，星期六，2024年，5月NSAIDS对肾的副作用因抑制前列腺素的合成，使肾血流减少，影响了体液和电介质紊乱。从轻微的水纳潴留，高血钾到可逆性的急性肾功不全；间质性肾炎；肾乳头坏死等。第21页,共51页，星期六，2024年，5月NSAIDS其他副作用肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血第22页,共51页，星期六，2024年，5月NSAID的不耐受性

上消化道（UGI）的不耐受性是制约NSAIDs使用的主要因素大约15—20%病人曾有耐受症状

UGI症状非常常见

NSAID使用者发生消化道症状的情况是非

NSAID使用者的1.8倍第23页,共51页，星期六，2024年，5月NSAID不耐受的结果

NSAID不耐受经常需要加用第二种药物治疗其症状

NSAID的更换很常见

10—20%接受NSAID处方者在2—4月内会使用另一种NSAID，其中25%主要是因为NSAID不耐受

25%关节炎病人在治疗9—12月内因消化不良症状接受内窥镜检查Larkai.JClinicalGastroenterology1989;11(2):158-162Talley.DigestiveDiseasesandSciences1995;40(6):1345-50第24页,共51页，星期六，2024年，5月NSAIDs对致癌作用的影响

通过对环氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻断了致癌作用环氧化酶可能

直接激活致癌原产生MDA（诱变原和致癌原）形成自由基第25页,共51页，星期六，2024年，5月FDA建议NSAID产品说明书

既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有1个是有症状的消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差第26页,共51页，星期六，2024年，5月提高NSAID治疗的胃肠道耐受性

与食物同时服用与水同时服用直位服用减少诱发胃炎的因素

如：酒，烟第27页,共51页，星期六，2024年，5月小结剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加第28页,共51页，星期六，2024年，5月小结有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物有2个以上肾危险因素时，避免使用注意与其他药物的相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤第29页,共51页，星期六，2024年，5月小结NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不良反应、肝毒性和抑制子宫收缩5％使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加在许多研究中，20％至51％的长期使用NSAIDs的患者出现经内镜证实的GI病变在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间第30页,共51页，星期六，2024年，5月现代研究进展

COX-2选择性抑制剂第31页,共51页，星期六，2024年，5月90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反应的发生与其抑制COX酶的亚型有关。发现了环氧酶（COX）有两种亚型，即COX-1和COX-2,这是NSAIDs发展史上的一大突破，极大地促进了新型NSAIDs的研究。第32页,共51页，星期六，2024年，5月COX酶抑制剂分类（根据其对COX的选择性）选择性COX-1抑制剂：小剂量阿斯匹林非选择性COX抑制剂：吲哚美辛、布洛芬等倾向性/选择性COX-2抑制剂：美洛昔康等特异性/选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等第33页,共51页，星期六，2024年，5月34两种形式的环氧化酶

(COX)DuBoisRN,etal.FASEBJ.1998;12:1063–1073.COX-1生理性酶参与合成正常细胞活动所需生理性前列腺素保护和调节以下功能胃粘膜肾脏血小板血管内皮COX-2可诱导性酶(在绝大多数炎性组织中)参与合成各类介导炎症、疼痛和发热反应等的病理性前列腺素主要在炎症部位由细胞因子诱导产生生理表达主要在脑；肾第34页,共51页，星期六，2024年，5月NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用不良反应第35页,共51页，星期六，2024年，5月36临床常用选择性COX-2抑制剂

和非选择性NASIDs镇痛药物药物类别作用机制适用范围代表药物选择性COX-2抑制剂选择性作用于COX-2，抑制PGE产生用于轻中度疼痛或重度疼痛的多模式镇痛选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、帕瑞昔布等特点：胃肠道安全性高，不增加出血风险非选择性NSAIDs同时作用于COX-1与COX-2非选择性NSAIDs：双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、氟比洛芬等特点：胃肠道副反应较大，增加出血风险临床麻醉学杂志.2010,26（3）：190-196.徐建国等，《疼痛药物治疗学》2007:132第36页,共51页，星期六，2024年，5月昔布类选择性COX-2抑制剂的上市概况药品名称商品名称上市时间首次上市国家塞来昔布celecoxib西乐葆99年1月澳大利亚罗非昔布rofecoxib万络99年6月英国瓦德昔布valdecoxib戊地昔布01年10月美国帕瑞昔布parecoxib帕瑞昔布01年10月英国依妥昔布etoricoxibArcoxia02年6月美国第37页,共51页，星期六，2024年，5月于1999年上市。其抑制重组人COX-2和COX-1的IC50分别为0.04µM和15.0µM，对COX-2的选择度(IC50COX-1/IC50COX-2)为375。治疗剂量对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。口服易吸收，血浆蛋白结合率高，3h达峰浓度，t1/2为11h，主要在肝脏通过细胞色素CYP2C9代谢。甲(氨)磺酰基三环类化合物第一代-塞来昔布(Celecoxib)第38页,共51页，星期六，2024年，5月塞来昔布（celecoxib,西乐葆）

选择性cox-2抑制药

用途：用于急慢性骨关节炎、类风湿关节炎、癌痛和术后疼痛。剂型：200mg/片用法：100或200mg/次2/日不良反应：上腹痛，腹泻和消化不良。禁忌症：对其他非甾体抗炎药和对磺胺类药过敏者。第39页,共51页，星期六，2024年，5月用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性NSAIDs低。但仍有可能有其他NSAIDs引起的水肿、多尿和肾损害，对有血栓形成倾向的病人需慎用，磺胺类过敏的患者禁用。第40页,共51页，星期六，2024年，5月帕瑞昔布是瓦德昔布的水溶性非活性前体药物,其起效迅速,角叉菜胶致大鼠足水肿模型实验显示,帕瑞昔布在1h内完全阻断痛觉过敏,EC50为5mg/kg。志愿者静脉注射治疗剂量的帕瑞昔布(40mg,bid)8d,对血小板聚集和出血时间无影响。帕瑞昔布钠盐是第一个注射给药的选择性COX-2抑制剂，仅被批准用于短期镇痛，其40mg静脉注射镇痛效果优于4mg的硫酸吗啡。甲(氨)磺酰基三环类化合物第二代-帕瑞昔布(Parecoxib)第41页,共51页，星期六，2024年，5月用法用量特耐TM产品说明书第42页,共51页，星期六，2024年，5月7-13分钟时出现可感知的止痛作用，并于2小时内达到最大效果快久单次给药后，帕瑞昔布止痛时间范围，在6-12小时甚至更长单次静注或肌注帕瑞昔布40mg后特耐TM产品说明书特快起效，耐久镇痛第43页,共51页，星期六，2024年，5月COX-2抑制剂的临床应用

关节炎

类风湿性关节炎骨关节炎

其它类型关节炎疼痛

与关节炎有关的疼痛其它类型的疼痛癌症的预防结肠癌中枢神经系统的疾病阿尔茨海默症第44页,共51页，星期六，2024年，5月COX-2在治疗和预防癌症中的机理

在结肠直肠癌和FAP的动物模型（MINmouseandAOMrat）中，COX-2的表达增高在人类结肠腺瘤息肉和结肠癌，COX-2表达增高在结肠癌的动物模型，COX-2抑制剂具有化学预防作用SearleAOM-inducedaberantcryptmodel（CancerRes.Oct96）MerckMINmouse（Cell,Nov96）流行病学的初步资料显示，NSAIDs在人和动物降低结肠直肠癌发生率达50%

西尔公司开始COX-2抑制剂在癌症治疗的应用的研究第45页,共51页，星期六，2024年，5月抑制COX-2在阿尔茨海默症中的作用

炎症的系列过程引起局部产生炎前细胞因子,

这些是COX-2强有力的诱导剂