KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略课件

(K)RAS野生型mCRC患者的整体治疗策略P-AVS-2015.04-001ValidUntil2017.04专业资料，仅供医药卫生专业人士参考上海罗氏制药有限公司KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略整体治疗策略对于不可切除mCRC治疗的重要意义(K)RAS野生型mCRC患者一线靶向治疗选择的考量因素(K)RAS野生型mCRC患者二线及后线靶向治疗的选择主要内容KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长初始可切除手术治愈/DFS初始不可切除总生存/QoL化疗±靶向化疗±靶向复发不可切除潜在可切WongRetal.AnnOncol2010;22:2042.ZakariaSetal.AnnSurg2007;246:183KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略5-FU/LV/卡培他滨奥沙利铂/伊立替康贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普药物合理布局是整体治疗策略的基石

整体治疗策略对（K）RAS野生型患者尤为重要KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略如何考虑这位KRASWT患者的治疗决策?75岁女性，PS:1分，KRAS

野生型不可切除的mCRC治疗目标药物布局OS一线二线后线虚拟病历仅供参考KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略ESMO指南明确提出

进行一线治疗的治疗决策时应考虑三大因素一线治疗耐受性生活质量社会经济因素年龄体力状态既往辅助治疗合并症肿瘤特征TumorCharacteristics患者意愿PatientPreference患者特征PatientCharacteristics肿瘤生物学RAS突变状态BRAF突变状态临床表现AnnalsofOncology00(0):iii1–iii9,2014KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略一线治疗肿瘤特征患者意愿患者特征75岁女性，PS:1分，KRAS

野生型不可切除的mCRC肿瘤生物学RAS突变状态BRAF突变状态临床表现虚拟病历仅供参考KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略KRAS野生型患者中贝伐珠单抗和EGFR单抗

疗效无统计学差异2013年6月2014年6月CALGB80405n=1,137PEAKn=285FIRE-3n=5922013年1月PFS（—）ORR（—）OS（—）29VS29.9贝伐珠单抗VS西妥昔单抗10.1VS10.9贝伐珠单抗VS帕尼单抗P=0.35358VS62P=0.183贝伐珠单抗VS西妥昔单抗P=0.34主要研究终点1、JClinOncol30:2012suppl34;abstr446.2、LancetOncolPublishedOnlineAugust1,2014.3、VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略KRASWTKRASMTRASWT

RASMT对来自各随机临床试验的>5,000例患者进行荟萃分析RASWT患者比例从58%减少至47%11%带有其他RAS突变(KRAS外显子3和4，以及NRAS突变)Sorich,etal.AnnOncol2014+KRAS野生型患者中仍有近20%是其他RAS突变KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略抗EGFR单抗对RAS突变患者疗效不佳CRYSTAL2OPUS3PRIME4新RASMTn=63新RASMTn=31新RASMTn=108西妥昔单抗化疗西妥昔单抗化疗帕妥木单抗化疗ORR(%)34.435.553.343.8NANAPFS(mo)7.26.97.57.47.38.0OS(mo)18.220.718.417.817.118.32.CiardielloF,etal.2014ASCOAbstract35063.BokemeyerC,etal.2014ASCOAbstract35054.DouillardJY,etal.2013

nengljmed369;11新RAS突变：KRAS外显子2野生，而外显子3、4及NRAS外显子2、3、4突变RAS突变是使用EGFR单抗的负向疗效预测因子KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略80405研究证实：

RASWT患者中两种靶向药物OS无统计学差异ITT=意向治疗;ORR=总缓解率;OS=总生存期.KRAS

RASWTOSChemo+贝伐珠单抗Chemo+西妥昔单抗29.031.229.932.0mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)N=1140R西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI1:1主要研究终点：ITT人群OSP=0.40VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.LenzHJ,etal.2014ESMOAbstract501OKRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略对来自各随机临床试验的>5,000例患者进行荟萃分析RAS/BRAFWT患者比例进一步减少至40%除RAS外，仍需考虑BRAF状态Sorich,etal.AnnOncol2014;KRASWTKRASMTRAS/BRAFWT

RAS/BRAFMT11%带有其他RAS突变(KRAS外显子3和4，以及NRAS突变)+大约7%有BRAF

突变+KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略Meta分析：BRAF突变的患者接受西妥昔单抗或

帕尼单抗与单纯化疗相比不能延长OS、PFS（2015）F.Pietrantonioetal./EuropeanJournalofCancer51(2015)587–594OSPFSKRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略一线治疗肿瘤特征患者意愿患者特征在(K)RAS野生型人群中贝伐珠单抗

和西妥昔单抗疗效无统计学差异EGFR单抗的使用需要更多检测

RAS并非全部基于肿瘤特征的治疗策略需要考虑到KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略患者特征一线治疗耐受性生活质量社会经济因素患者意愿肿瘤特征75岁女性，PS:1分，KRAS野生型不可切除的mCRC虚拟病历仅供参考KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略QoL与mCRC患者OS呈正相关Wong,etal.BMCCancer

2014,14:337因此药物治疗应尽可能降低对QoL的影响...SF12评分与OS相关...2009-2010年对160名香港mCRC患者通过完成HRQOL问卷，行Cox回归分析生活质量与OS的关系活动能力p=0.003体力状况p=0.009一般情况p=0.008KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略患者特征一线治疗患者意愿肿瘤特征维持治疗不影响患者的生活质量基于患者意愿的治疗策略需要考虑到KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略一线治疗年龄体力状态既往辅助治疗合并症肿瘤特征患者意愿患者特征75岁女性，PS:1分，KRAS野生型不可切除的mCRC虚拟病历仅供参考KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略中国结直肠癌发病率：发病高峰出现在80岁左右数据来源：2012中国肿瘤登记年报KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略贝伐珠单抗用于老年患者的Meta分析

CassidyJ,etal.JCancerResClinOncol2010;136(5):737-743.E3200FOLFOXBEVAVF2107gIFL

BEVAVF2192gFU/LV

BEV3007例一线二线KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略

贝伐珠单抗组疗效与年龄无关

老年患者同样获益中位PFS(月)HR=0.59P<0.0001HR=0.58P<0.0001<65岁

65岁中位OS(月)HR=0.77P<0.0001HR=0.85P=0.015<65岁

65岁CassidyJ,etal.JCancerResClinOncol2010;136(5):737-743.KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略一线治疗肿瘤特征患者意愿患者特征综合三大因素

贝伐珠单抗是该患者一线靶向治疗优化的选择贝伐珠单抗用于老年患者同样获益且安全性良好在(K)RAS野生型人群中，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效无统计学差异维持治疗不影响患者的生活质量EGFR单抗的使用需要更多检测，RAS并非全部KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略哪些靶向药物可用于这位患者的二线治疗?二线治疗75岁女性，PS:1分，KRAS

野生型不可切除的mCRC一线治疗贝伐珠单抗抗血管生成治疗EGFR单抗虚拟病历仅供参考KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成

可维持肿瘤的长期控制在人体CRC移植瘤模型中，相比于较短的治疗持续时间（3周），较长的贝伐珠单抗*治疗（持续使用），与更有效的肿瘤抑制与生存期的显著延长相关*鼠的贝伐珠单抗替代，B20-4.1与B20-4.1.1Bagri,etal.ClinCancerRes2010KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略TML研究：贝伐珠单抗跨线治疗mCRC患者有OS获益

a主要分析方法；b根据一线

化疗(以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(≤9个月,>9个月)，自末次贝伐珠单抗给药时间(≤42天,>42天),基线ECOGPS(0,≥1)分层ITT人群时间(月)1.00.80.60.40.20 06121824 30364248化疗(n=410)贝伐珠单抗+化疗(n=409)9.811.2分层bHR:0.83(95%CI:0.71–0.97)p=0.0211(log-rank检验)主要研究终点：自随机起的总生存期(OS)更换化疗：Ox→Iri;Iri→Ox贝伐珠单抗+标准一线化疗

(以奥沙利铂或伊立替康为基础)(n=820)贝伐珠单抗(2.5mg/kg/w)+

标准二线化疗(以奥沙利铂或伊立替康为基础)标准二线化疗(以奥沙利铂或伊立替康为基础)PDPDPD随机1：1

0 6 12 18 24 30 36 42 4811.115.4HR:0.69（95%CI:0.53–0.90）p=0.0052(log-rank检验)1.00.80.60.40.20时间(月)KRASWTOS4.3个月OS获益KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略BEBYP研究：再次印证贝伐珠单抗跨线应用的疗效贝伐珠单抗+一线化疗*

(n=184)**贝伐珠单抗+二线FOLFOX或FOLFIRI(n=92)二线FOLFOX或FOLFIRI

(n=92)RPDPDPD*含氟尿嘧啶的单药、两药、FOLFOXIRI**研究计划入组230例患者，2012年5月随着TML结果的公布研究入组中止更换化疗：Ox→Iri;Iri→OxMasi,etal.ESMO2012(AbstractLBA17)主要研究终点：PFS0.00.20.40.60.81.00369121518CT+BCTHR=0.6595%CI=0.48-0.89P=0.0062PFS时间(月)6.77月4.97月PFSKRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略SPIRITT研究

二线换用EGFR单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：PFS次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时间,至缓解时间,疾病控制率,总生存既往接受过贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案治疗的KRAS野生mCRC患者

(n=182)帕尼单抗6mg/kgq2w

+FOLFIRI(n=91)贝伐珠单抗

5或10mg/kgq2w

+FOLFIRI(n=91)PDPDR1.00.80.60.40.20.0时间(月)帕尼单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI9.27.7PFS 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32OS18.021.4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56时间(月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49）JClinOncol30:2012(suppl34;abstr454)KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略哪些后线治疗可用于这位患者?75岁女性，PS:1分，KRAS

野生型不可切除的mCRC一线治疗贝伐珠单抗二线治疗贝伐珠单抗？三线治疗虚拟病历仅供参考KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略BOND研究

西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗含伊立替康方案治疗失败的mCRC患者（n=329）西妥昔单抗+伊立替康（n=218）西妥昔单抗（n=111）79.4%的患者接受过2次以上治疗主要研究终点:ORRCunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:337–345西妥昔单抗+伊立替康(n=218)西妥昔单抗

(n=111)p-value总缓解率(CR+PR)23%11%0.007疾病控制率56%32%<0.001TTP(月)4.11.5<0.0001OS

(月)8.66.90.48KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略该患者的整体治疗策略75岁女性，PS:1分，KRAS

野生型不可切除的mCRC一线治疗贝伐珠单抗二线治疗贝伐珠单抗三线治疗四线治疗西妥昔单抗其他治疗PDPDPD虚拟病历仅供参考KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略对于不可切除mCRC、特别是(K)RAS野生型患者，优化整体治疗策略是患者获得长期生存的基石一线药物选择需考虑肿瘤特征、患者特征和患者意愿贝伐珠单抗一线治疗不受(K)RAS状态、年龄等因素的影响抗血管生成药物的跨线研究获益一致对于KRAS野生型患者，贝伐珠单抗的整体治疗策略能带来更多获益总结KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略初始不可切除的mCRC患者贝伐珠单抗+标准化疗方案A*PD贝伐珠单抗+标准化疗方案B*其他治疗*以5-FU为基础的化疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)ColonCancer,Version2.2015.一线二线三线PDmCRC治疗策略KRAS-野生型mCRC患者的整体治疗策略完整处方资料详见产品说明书

修改日期：2013年01月21日

警告胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症和出血

【药品名称】通用名：贝伐珠单抗注射液

商品名：安维汀®,Avastin®英文名：BevacizumabInjection【适应症】

转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。【规格】100mg（4ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。400mg（16ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度为25mg/ml，装量为16ml。【用法用量】总则

贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输