原料药生产设施（设备）的选用注意事项

摘

要：随着我国环保要求和药事法规的监管越来越严格，很多原料药生产基地不得不面临搬迁问题，如何在短期内实现顺利搬迁，合理选择设施（设备）显得尤为重要。现结合实际工作经验，从设施（设备）的选型、验收、调试、施工四个方面进行阐述，为原料药生产企业设施（设备）的选用提供参考。关键词：原料药；搬迁；选型；验收；调试；施工

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引言当前世界两大原料药生产国为中国和印度，由于美国FDA对印度原料药的数据完整性提出了多次警告，现欧盟、美国、日本等制剂厂商加大了对中国原料药市场的依赖，这对于我国原料药生产厂家来说是难得的机遇，将现有产能过剩的原料药销售到国外，尤其是欧、美、日等高端市场，是国内原料药生产厂家的共同目标。世界各国的药品监管部门要求，进入该国市场的药品必须在当地进行注册，同时需经过当事国药监部门的现场检查。设施（设备）作为药品生产的工具，如何做好设施（设备）的选型工作，以满足生产需求，同时满足世界通用文件ICHQ7、ISPE、药典等法律法规要求，成为了关注的热点。本文笔者结合自身的实际工作经验，分别从设施（设备）的选型、验收、调试、施工四个方面进行阐述，为原料药生产企业设施（设备）的选用提供参考。

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设施（设备）的选型在设施（设备）选型时，原料药生产厂家应该根据用户需求组建一个团队，该团队应至少包括设备人员、工艺技术人员、质量人员、一线操作人员、安全人员，用户需求的编写应以工艺和产品需求的实现为核心。工艺技术人员应关注的事项有：（1）设备内物料的组分、数量、物料的物理性质，包括挥发性、腐蚀性、流动性、粒度的分布要求、晶型等。目前，全国范围内开展的仿制药一致性评价工作，使得对原料药物理性质的研究成为势在必行的前提工作。（2）药品稳定性（降解条件）研究，是国内外检查的重中之重，也是支撑设备验证清洁周期的有力证据，应当由浅及深地进行系统研究。（3）控制点研究，包括温度、压力、流加或滴加的速度，应参照几年内的工艺控制趋势（靠上限或靠下限或取中间值），追求批与批之间的均一性，没有差异化。（4）物料本身与设备材质的相容性，很多厂家几乎都缺少这方面的研究或证据材料，即使某种材质已使用多年，仍需要提供证明材料。目前，应用较多的设备材质为304、316L、搪玻璃、钛合金等，密封垫材质多为四氟、硅胶、三元乙丙橡胶等，密封垫应有材质食品证明材料，材质相容性可以委托给生产厂家进行测试。质量人员应关注的事项有：（1）材质（如设备材质、密封垫、润滑油、滤芯）适用性的证明材料。（2）设备内壁的抛光度、物料的残留、清洗的可操作性和有效性。难溶于水的清洁剂使用辅助溶剂，最后用水清洗；溶于水的清洁剂采用喷淋球淋洗和擦拭的方式，设置喷淋的设备，应考虑进水的压力和喷淋球本身的润滑、磨损；进料管路、排气管路、封头、搅拌密封装置等应能拆卸清洗。（3）应选择无残留死角的阀门，如隔膜阀、卫生级球阀。安全人员应关注异常情况下的设施配置，如易燃易爆的设备，需要惰性气体进行置换或保护，配有超温、超压的应急阀门或开关。一线操作人员应关注设备操作的便利性，收集、阐述以往生产中设备出现的问题，分享解决问题的经验，管理人员应当本着开放的心态听取意见和建议。设备采购人员应当从满足上述需求出发进行设备选型，同时考虑设备保养和维修的便利性。此外，要特别注重附属设备的选型和公用系统、共用系统的配套。共用系统，如多个相同功能设备共用排气管路、真空管路、母液管路、冷却水管路等，要充分考虑多个功能段的交叉使用情况，应按照高峰段设置管径，为各个功能段设置互锁自控阀门，防止倒灌。要充分了解公用系统的参数配置，如冷却水的压力和温度差、蒸汽的温度和压力、氮气或压缩空气的压力和含水、含油情况。对于成品的干燥设备，应注重全系统的保温或在排气处加升温装置，防止冷凝液回流，污染产品。要考虑温度点位、压力（真空）点位、取样点位、pH点位的设置合理性，考虑设备搅拌功能的可实现性，化学反应罐需要保证物料翻腾的均一性，使物料得到充分反应，结晶设备需要调节速度，以保证粒度均一性。依据“密封严、易清洗、少残留”的原则选择阀门，依据物料的性质（液体、湿固体、干固体、悬浊液、气体）选择相应的阀体。

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设备的工厂验收（FAT）设备的工厂验收是实现用户需求的证明，应当根据实际情况严格制定工厂验收的内容（材质的检测、核黄素的覆盖率试验、内壁和连接处的抛光度、承压试验、温度点测试）、方法和接受的结果，工厂方应当安排用户需求小组人员进行现场测试。这是完善用户需求的重要环节，更体现了“质量源于设计”的理念。

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设备的安装调试原料药生产厂家基本都建立了设备验证管理程序，能够按照IQ、OQ、PQ进行文件确认。但是，很多厂家在此阶段由于种种原因，仅注重文件层面的管理，导致很多缺陷没有及时发现，如：没有发现清洗的盲区，没有发现温度、压力接近极限点的承受情况，在后续的验证和生产中偏差不断、变更不断，这些非常不利于产品的质量控制。所以，管理者应引起足够的重视，若在此阶段发生与用户需求不一致的地方，要启动变更程序进行控制。

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设施（设备）的施工（1）原料药生产厂房应当遵循人流和物流通道分开的原则进行设计，并设有相应的防虫害设施，如挡鼠板、灭蚊灯、捕鼠盒等。（2）一般原料药生产厂家在物流设计时，不仅要考虑物料、产品的集中存放和及时配送，还要考虑物料暂存区域的设计。一般没有特殊存储要求的物料暂存区域应当有通风设施，注意厂房与外界的防护，可以安装阻尼网和百叶窗；没有通风设施的，则可安装纱窗进行自然通风。（3）地面材料一般为PVC、环氧砂浆、大理石、不锈钢，应根据不同岗位使用物料的性质和设备情况，选用合适的地面材料。有条件的厂家可以先进行局部试验，然后大面积推广。（4）厂房整体管路的布置要充分考虑设备的残留、清洗、维修情况，管路布局应有一定坡度，便于最低点排放（不能一