免疫学-王悦T细胞、B细胞和NK细胞在免疫耐受中的角色分析

装订处南开大学现代远程教育学院考试卷《医学免疫学》主讲教师：王悦一、请同学们在下列（10）题目中任选一题，写成期末论文。1、免疫系统的防御、致病双重功能及临床意义分析2、HLA与临床医学之关系回顾3、B细胞表面的重要分子及其作用4、T细胞、B细胞和NK细胞在免疫耐受中的角色分析5、巨噬细胞在免疫应答阶段的生物学作用6、树突状细胞在肿瘤治疗上的应用进展7、抑制性T细胞的类型、功能及临床意义分析8、免疫耐受在临床医学中的应用前景9、抗体应用于免疫治疗中之进展分析10、对Th1、Th2、Th17细胞的效应及功能分工的认识进展T细胞、B细胞和NK细胞在免疫耐受中的角色分析免疫耐受是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种异性的无应答状态。在抗原刺激下，对抗原特异性应答的T细胞与B细胞不能被激活，不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。一、T细胞在免疫耐受中的角色分析T淋巴细胞是调节机体免疫应答一类重要的免疫细胞。T细胞中枢免疫耐受的建立主要通过“阳性选择”和“阴性选择”这两个过程。T 细胞先在胸腺皮质中接受“阳性选择”，即来源于骨髓的前T细胞进入胸腺被膜下区，向皮质、皮髓交界区、髓质移动；进行TCRB、A链的重排，并表达相应的细胞膜受体分子。若TCR与MHC-多肽复合物亲合作用低于一定的“阈值”，则该TCR胸腺细胞不被选择而死亡；若呈中等强度的亲和作用，则被阳性选择，进一步成熟。但如果亲和反应强烈，就导致这种潜在的自身反应性未成熟胸腺细胞克隆清除，或克隆无能，即所谓阴性选择。阴性选择的意义在于清除潜在的自反应TCR库，形成自身免疫耐受。阴性选择是胸腺内免疫耐受形成的主要形式。“阴性选择”的核心机制是“克隆删除”，即删除对于自身抗原高度亲和的T细胞前体。在胸腺细胞阴性选择和中枢耐受的建立中自身免疫调节因子发挥重要作用。自身免疫调节因子是一种转录调控分子，主要表达于髓质胸腺上皮细胞，介导了多种外周组织特异性抗原在胸腺中的表达。T细胞在胸腺发育过程中经历阴性选择以清除自身反应性细胞，从而建立起对自身抗原的中枢耐受。一般认为，阴性选择主要发生胸腺髓质区，其上皮细胞表达多种通常只在特定外周组织表达，而与上皮细胞功能没有直接关系的基因，它们所编码的自身抗原被呈递给发育中的T细胞，导致克隆清除或失活。什么驱动了TSA在mTEC中的异位表达。由于Aire具有转录因子的结构特征，并高表达于mTEC，因此Aire很可能就是这个缺失的环节。Anderson比较了Aire缺陷小鼠和野生型小鼠来源的mTEC的基因表达谱，发现Aire缺陷导致mTEC中多种TSA编码基因转录受到抑制。为进一步证明Aire驱动的TSA异位表达与阴性选择之间的关联，他们使用了特异性TCR和卵清蛋白双转基因鼠模型，该研究清楚地阐述了Aire调控下TSA表达与阴性选择之间的关联性。其机制是Aire影响到mTEC抗原加工提呈因而Aire的缺陷导致mTEC中多种TSA编码基因转录受到抑制。另外，Aire还参与了mTEC分化的调节，并间接影响到胸腺T细胞的发育。二、B细胞在免疫耐受中的角色分析B细胞在免疫耐受中的角色为诱导T细胞产生免疫耐受。B细胞诱导外周T细胞耐受的作用机制B细胞诱导外周T细胞耐受的机制主要有以下几种：抗原提呈；分泌抑制因子。抗原提呈,研究表明对心脏移植的小鼠脾淋巴细胞进行检测，发现用抗CD45RB处理过的受体鼠，B细胞表面CD54、MHCclassII表达上调。CD54、MHCclassII表达上调显示了B细胞被抗原刺激后做好了与T细胞衔接的准备。在抗CD45RB诱导的免疫耐受中，MHCclassII的表达上调可能改变其所提呈抗原的数量，促成T细胞在遇到抗原之后功能的改变。在心脏移植模型中就可能表现为T细胞对移植物的免疫耐受。在自身免疫疾病和移植排斥中,CD4+记忆T细胞起到重要作用,而B细胞则可以诱导此类CD4+记忆T细胞的无反应性,从而促成免疫耐受。致耐受B细胞通过MHCclassⅡ类递呈抗原给CD4+T细胞，导致CD4+T细胞数目减少、无反应性或被有效抑制。一旦CD4+T细胞被诱导耐受，CD8+T细胞耐受紧接着发生，而后导致整个免疫系统的耐受。另外，目前的研究表明，作为APCs，B细胞可以诱导调节性CD4+T细胞的增殖，促成免疫耐受。幼稚B细胞可以诱导非经典CD4+CD25+T细胞的再次增殖,还能够优先诱导FoxP3+CD4+T细胞的增殖。而静息B细胞不仅可以把CD4+CD25+Foxp3-转变成CD4+CD25+Foxp3+，还可以分泌TGF-β3扩增Tregs。反过来，扩增的CD4+CD25+Treg细胞又能够通过细胞-细胞间接触机制，直接抑制B淋巴细胞增殖和分泌抗体，促进耐受发生。另外，在实验中发现B细胞长期的抗原提呈是诱导外周T细胞耐受的一个主要因素。长期的抗原提呈有致耐受作用，导致抗原特异性CD4+T细胞耐受。短暂的抗原提呈致T细胞活化和产生记忆。因此推测，自身的抗原提呈是以一种迟缓的速率导致了耐受，而非自身抗原则以急速的提呈诱导免疫反应。在抗CD154诱导的免疫耐受中，供体骨髓衍生的B细胞还可以诱导早期供体特异性CD8+T细胞的衰竭。T细胞耐受还可以通过逆转录改变的B细胞，存在于胸腺、淋巴结、脾内表达一种定向转录抗原来完成。这种B细胞可以通过提呈特异性的转录抗原诱导CD8+T细胞的无反应性克隆清除。三、NK细胞在免疫耐受中的角色分析NK细胞在免疫耐受过程中主要角色为被抑制者。健康人群中影响NK细胞表面受体的另一个因素是必须确保每个NK细胞至少表达一种抑制性NK细胞受体来识别自身的HLA，达到自身免疫耐受，NK细胞通过NK受体群（NKR）识别自身MHCⅠ类分子或类MHCⅠ类分子实现自身天然免疫功能。MHCⅠ类分子可以保护细胞免受NK细胞杀伤；丢失HLA的靶细胞，如病毒感染的细胞和肿瘤细胞，对于NK细胞的杀伤作用十分敏感。上文已经提到所有已知的人MHCⅠ类分子（即HLAⅠ类抗原）特异性的抑制性受体与MHC由共同的原始基因演变而来，提示失去自我模型更适于解释人体内体细胞如何躲避自身NK细胞的攻击，而不是来解释NK细胞激活的机制。当然NK细胞可以激活并杀伤缺失自身MHCⅠ类分子的细胞，但某些病毒感染的细胞和癌变细胞表面仍表达自