中药注射剂安全性质量检测指标研究技术规范

1中药注射剂安全性质量检测指标研究技术规范过敏反应、降压物质、炽灼残渣、可见异物、不溶性微粒、无菌、残留溶剂、元素杂质、5-羟甲基本文件适用于中药注射剂（静脉用）安全性质量检测指标的研究，为中药注射剂安全性质量标下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本《中华人民共和国药典》界定的以及下列术语和定义适用于本文件。为了便于使用，以下重复中药注射剂的元素杂质有几种来源：它们可以是从原料中药材、饮片或提取物，可以生产过程高分子物质highmolecularweight高分子物质系指药物中含有分子量大于药物分子的杂质，通常是药物在生产或贮存过程中产生的高分子聚合物或在生产过程中未除尽的可能产生过敏反应的高分子物质。如中药材经加热、提取2等一系列工艺流程处理之后制成中药注射剂，可能还残存有蛋白质、多糖、鞣质、色素、树脂等物药物过敏样反应包括过敏反应和类过敏反应，是注射剂的常见不良反应。类过敏反应是受试物进入体内后直接刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞或其他细胞，释放血管活性物质或致敏介质而引起的内源性有毒成分是指在药用植物（或动物）生长发育过程中经生物代谢形成的一类有毒性作用4技术总则物、不溶性微粒、无菌”基础上，提高“残留溶剂、元素杂相关国家药品标准规定外，可参考《中华人民共和国药典》2020指标的适用性研究，后建立适用各自产品的检测技术残留溶剂、元素杂质、5-羟甲基糠醛、高分子物质、类过敏反规范进行适用性研究，经方法学验证后并结合多批次样品的测定结果，后建立适用各自产品的检测确实限值并进行风险评估，确定上述各指标是否需要定入标准，最后形成科学、合理的质量标准。5.1蛋白质其他合适的超滤离心管先将注射剂样品超滤富集蛋白质后进设定限值除另有规定外，推荐限值为不5.2鞣质量，其他按上述检测方法进行测定、观察，测定出多少取样量时会出现浑浊或沉淀，分析判断上述其他合适的超滤离心管先将注射剂样品超滤富集鞣质后5.3树脂样量，其他按上述检测方法进行测定、观察，测定出多少取样量时会出现沉淀，分析判断上述方法5.4草酸盐4（可适当调整范围至少设定低、中、高三种水平的取样量，其他按上述检测方法进行测定、观5.5钾离子量，其他按上述检测方法进行测定、观察，测定出多少取样量时会出现乙管的浊度与甲管浓，分析5.6细菌内毒素（或热原）检测方法、设定限值前研究、设定限值参考《中华人民共和国药典》2020年版四部通则“9301注射剂安全性检查法应用指导原则”项下的“细菌内毒素或热原检查”5.7溶血与凝聚检测方法、设定限值前研究、设定限值参考《中华人民共和国药典》2020年版四部通则“9301注射剂安全性检查法应用指导原则”项下的“溶血与凝聚检查”进检测方法、设定限值前研究、设定限值参考《中华人民共和国药典》2020年版四部通则“9301注射剂安全性检查法应用指导原则”项下的“异常毒性检查”5.9过敏反应检测方法、设定限值前研究、设定限值参考《中华人民共和国药典》2020年版四部通则“9301注射剂安全性检查法应用指导原则”项下的“过敏反应检查”5检测方法、设定限值前研究、设定限值参考《中华人民共和国药典》2020年版四部通则“93015.11炽灼残渣检测方法取注射剂适量，参考《中华人民共和国药典》2020年版四部通则“0841炽5.12可见异物检测方法参考《中华人民共和国药典》2020年版四部通则“0904可见异物检查法”设定限值前研究用无色透明容器包装的无色供试品溶液，检查时被观察供试品所在处的光照度应为1000~1500lx；用透明型注射剂，选择合适的光照度范围时，应考察低、中、高三种强度是否对测定结果的影响，无明显设定限值应符合《中华人民共和国药典》2020年版四部通5.13不溶性微粒设定限值前研究一般优先考虑采用光阻法。根据不同装量、不同类型注射剂选择具体检查法设定限值前研究与对照管比较，如含供试品各容器中的试验菌均生长良好，则说明供试品的该检验量在该检验条件下无抑菌作用或其抑菌作用可以忽略不计，照此检查方法和检查条件进行供更换滤膜品种等方法，消除供试品的抑菌作用，并重新进行方法适用性5.15残留溶剂设定限值前研究根据各品种生产工艺设定需要研究的残留溶剂。应先考察方法的专属性，最6小分离度是否达到1.5以上，如达不到应优化柱进样方法；必要时进行回收率预验证，确定方法的准确度是否能满足要求，拟定分析方法。然后参证，都符合验证要求后确保方法的可靠性，方可用于多批次样品的测定。5.16.1检测方法浓度(μg/ml）浓度(μg/ml）浓度(μg/ml）557锂0铝Al0钒V05铬0铁0钴05镍Ni0铜0砷As015银Ag0镉0锡05锑0钡0铅015铋015815255359Co、60Ni、63Cu、75As、107Ag、111Cd、118Sn、121Sb、137 5.16.2设定限值前研究素之间应没有干扰，如达不到应更换相应元素的内标同位素等仪器参数；并拟定取样量，前处理方法；必要时进行回收率预验证，确定方法的准确度是否能满足要求，拟定分析方法。然后参考《中华人民共和国药典》2020年版四部通则“9101分析方法验证指导原则”及美国药典通则法的可靠性，方可用于多批次样品的测定。5.16.3设定限值5.17高分子物质5.17.1.1检测方法）；3)检测器为蒸发光散射检测器或电雾式检测器或紫外-可见分光检测器（检测波长为2145.17.1.2设定限值前研究5.17.1.3设定限值5.17.2.1检测方法3)质量分析器：选择四级杆串联飞行时间分析器（TOF），或其他可用于测定分子量在5.17.2.2设定限值前研究5.17.2.3设定限值注2：如主成分含蛋白质、多糖等高分子类物质的中药5.185-羟甲基糠醛5.18.1检测方法流动相B%3)检测器为电雾式检测器（CAD，如只需定性也可采用蒸发光散射检测器蒸发温度T=(A供×C对×1)/(A对×0) （2）A供——供试品溶液中5-羟甲基糠醛峰面积；A对——对照品溶液中5-羟甲基糠醛峰面积；5.18.2设定限值前研究等色谱条件，拟定分析方法。然后参考《中华人民共和国药典》2020年版四部通则“915.18.3设定限值除另有规定外，推荐限值应以安全性评价的试验结果为依据确定限值，或参考《中华人民共和5.19.1检测方法5.19.1.1试验用动物5.19.1.2受试物配制受试物应能充分代表临床试验用样品或上市药品的质量。采用临床使用溶媒对受试物进行稀释5.19.1.3指示剂配制5.19.1.4对照设置5.19.1.5小鼠耳廓蓝染试验5.19.1.6结果判断由两位经验者进行盲法评分，记录每只动物每侧耳廓的蓝染情况，采用半定量方法评测蓝染面积。0123455.19.1.7注意事项a)操作实验室控制温度范围22~24℃,相对湿度在40%～70%。b)耳朵为肉眼观察血管渗出的部位，抓取动物时应避免捏耳朵，以免由于耳朵受挤压而导致c)注射操作必须很熟练，一次成功，避免多次穿刺而造成血管机械损伤。e)注射前可使动物保温，以便使尾静脉充盈，有利于注射。5.19.2设定限值前研究小鼠品系及性别差异研究：首选ICR小溶媒的影响研究：在临床使用或说明书中推荐了多种溶媒的中药注射剂品种，应对所推荐的不同溶媒进行考察，研究其对类过敏反应的影响，选择可能增加类过敏反应敏感性的溶媒用于检测法同给药速度对类过敏反应的影响研究，用于检测试验5.19.3设定限值b）条件均符合时，试验被认