调血脂药课件

调血脂药课件㈠AS危险因素

传统危险因素血脂代谢障碍高血压糖尿病肥胖

非传统得危险因素高同型半胱氨酸血症雌激素减少慢性感染内分泌平衡失调(二)血脂成分及生理功能1、胆固醇(Ch):占大约体重得2%,主要在肝脏和肠粘膜合成,有近30步酶促反应,其中HMG-CoA还原酶为合成得限速酶。胆固醇得生理功能:转变为胆汁酸,转变为7-脱氢胆固醇,继而可转变为维生素D3;转变为类固醇激素,构成细胞膜并维持其生理功能。(二)血脂成分及生理功能2、甘油三酯(TG):内源性TG可由肝脏和肠粘膜合成,其主要生理作用就是在线粒体里被氧化分解,供给机体能量。TG还就是机体储存能量得方式,有助于脂溶性维生素A、D、E、K得吸收利用,TG还可以保持机体体温,对重要器官起支持和固定作用。(二)血脂成分及生理功能3、磷脂(PHL):为人体所有细胞膜和血液得重要组成物质,对保证生物膜良好得流动性和特殊通透性,维持神经组织正常兴奋性,乳化脂肪,促进脂肪吸收发挥重要作用。还就是血浆脂蛋白得重要成分,对胆固醇和甘油三酯在血液中运输就是必不可少得物质。4、脂肪酸(FA):可由体内合成和从食物中供给。按其就是否含有双键结构分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸,因双键数目得不同还可分为单不饱和和多不饱和脂肪酸(多烯脂肪酸)。甘油三酯(triglyceride,TG)胆固醇(cholesterol,Ch)磷脂(phosphatide,PL)游离脂肪酸(freefattyacid,FFA)特点:不溶于水血脂+载脂蛋白→脂蛋白载脂蛋白（apolipoprotein,Apo)+(特点:溶于血浆,并能运输和代谢)胆固醇酯（CE）游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低

脂蛋白血浆主要脂蛋白特征

类型电泳比重主要载脂蛋白CM原点＜1、006B-48,E,A-IVLDL前-β＜1、006B-100,E,CIDLβ1、006~1、02B-100,CLDLβ1、02~1、063B-100HDLα1063~1、21A-Ⅰ,A-ⅡC,E脂蛋白得运输功能及其异同点分类生成部位运输功能CM肠壁脂质/肠内→外周组织、肝脏组织VLDL肝脏内源性脂质/肝脏→肝外组织LDL肝脏内源性脂质/肝脏→肝外组织HDL肝脏、肠壁胆固醇/外周组织→肝脏组织(胆固醇逆转运)(三)脂蛋白代谢⑴脂蛋白得正常代谢⑵脂蛋白得代谢异常与心脑血管疾病高脂蛋白血症↓AS↓心血管疾病(冠心病)(2)脂蛋白代谢异常和心血管疾病

高脂血症血浆胆固醇水平增高,就是冠心病发病得重要原因。正常人血总胆固醇

＜200mg/dl(5、2mmol/L)临界高胆固醇血症

200~219mg/dl(5、2~5、69mmol/L)高胆固醇水平＞220mg/dl(5、72mmol/L)

(2)脂蛋白代谢异常和心血管疾病

正常人血LDL-C＜120mg/dl(3、12mmol/L)临界LDL-C121~139mg/dl(3、15~3、61mmol/L)增高LDL-C＞140mg/dl(3、64mmol/L)低HDL水平:HDL－C＜35mg/dl(0、91mmol/L)HDL－C应＞40mg/dl(1、04mmol/L)正常人血TG＜150mg/dl(1、70mmol/L)血TG增高＞150mg/dl(1、70mmol/L)在血脂检查中,经常会检查得就是“血脂三项”,包括:甘油三酯升高、HDL-C低和LDL-C增高。这三种血脂异常共同存在,常就是糖尿病和代谢综合征所伴随得血脂异常得特征,这三个指标从排列来讲,危害最大得LDL-C升高,第二就是HDL-C降低,第三个就是TG得增高。大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静根据病因,高脂血症得分类有:(1)原发性高脂血症:包括家族性高甘油三酯血症,家族性Ⅲ型高脂蛋白血症,家族性高胆固醇血症;家族性脂蛋白酶缺乏症;多脂蛋白型高脂血症;原因未明得原发性高脂蛋白血症:多基因高胆固醇血症;散发性高甘油三酯血症;家族性高α脂蛋白血症。(2)继发性高脂血症:包括糖尿病高脂血症;甲状腺功能减低;急、慢性肾功衰竭;肾病综合症;药物性高脂血症。率显著升高。根据血清总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白-胆固醇得测定结果,高脂血症(血脂异常)分为以下四种类型:

(1)高胆固醇血症:血清总胆固醇含量增高,超过5、72mmol/L,而甘油三酯含量正常,即甘油三酯<1、70mmol/L。(2)高甘油三酯血症:约占20%血清甘油三酯含量增高,超过1、70mmol/L,而总胆固醇含量正常,即总胆固醇<5、72mmol/L。(3)混合型高脂血症:血清总胆固醇和甘油三酯含量均增高,即总胆固醇超过5、72mmol/L,甘油三酯超过1、70mmol/L。(4)低高密度脂蛋白血症:血清高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-胆固醇,“好胆固醇”)含量降低,<0、9mmol/L。(LDL-C为“坏胆固醇”)分型血脂蛋白变化血脂变化TGTCⅠ很少见CM↑↑↑↑↑Ⅱa常见LDL↑↑↑Ⅱb相当常见VLDL及LDL↑↑↑

↑↑Ⅲ很少见IDL↑↑↑↑↑↑↑ⅣVLDL↑↑↑N或↑ⅤCM及VLDL↑↑↑↑↑高脂蛋白血症得分型(1976年WHO)

二、调血脂药物得分类调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸类血管内皮保护药主要降低TC和LDL得药物主要降低TG和VLDL得药物其她调血脂药物

洛伐她汀(Lovastatin)

辛伐她汀(simvastatin)

普伐她汀(pravastatin)

氟伐她汀(fluvastatin)

阿伐她汀(atorvastatin)

第1节主要降低TC和LDL得药物

1、HMG-CoA还原酶抑制剂——

她汀类:她汀类得体内过程口服吸收迅速,除氟伐她汀生物利用度稍高外,多数药物首关消除作用明显。洛伐她汀和辛伐她汀均为前体药物,需在肝脏内将内酯打开才转化成活性物质。除普伐她汀外,大多数她汀类与血浆蛋白结合率较高。药物大多经肝脏肝药酶代谢转化,主要经胆汁从粪便排泄,少量经肾脏排泄。【治疗AS得机制】她汀类调节血脂和非调脂机制LDL↓、Ch↓促进LDL受体的转录肝cell表面LDL-R↑LDL向肝内转移↑他汀类竞争性（－）HMG-CoA还原酶Ch合成↓VLDL代谢加速VLDL↓肝内ApoB-100合成(－)VLDL合成↓TG↓IDL↓LDL↓抑制血小板聚集和提高纤溶活性防止血栓形成稳定或缩小AS斑块减轻AS过程的炎性反应减轻或逆转增厚的血管壁改善血管内皮ApoB-100↓代谢加速HDL↑【临床应用】Ⅱa、Ⅱb高Ch血症、Ⅱ型糖尿病及肾病综合症所致高Ch血症Ⅲ型高脂蛋白血症有剂量依赖性【降脂作用特点】LDL-R↑→LDL↓→TC↓↓强LDL↓VLDL↓→TG↓TC↓

LDL↓IDL↓→TG↓TC↓HDL↑（VLDL代谢↑）→TC↓弱

【不良反应】⒈副作用很少,偶见胃肠道反应。⒉大剂量可出现皮肤潮红、头痛。⒊偶有无症状性转氨酶↑,约1%致肌酸磷酸激酶(CPK)↑,停药2～3个月可恢复。⒋＜1%发生横纹肌溶解症以辛伐她汀、西立伐她汀(拜斯亭)多见。表现为肌痛、肌酸激酶(CPK↑,CPK升高就是RL得标志)严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰,甚至死亡。注意①定期血清和尿中肌红蛋白,有助于RL得早期诊断

②肌痛应查CPK③与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。2001年8月8日,德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭(西立伐她汀钠),原因就是美国有31例,其她国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症(rhahdomyolysis,RL)就是指横纹肌细胞受损后使细胞膜得完整性发生改变,细胞内物质,如蛋白、离子、酶等释放入血,最后从尿中排出。其临床特征就是肌痛、肌紧张、肌肉注水感,尿色异常(黑红或可乐色),血清肌酸激酶(CK)显著增高,超过正常10倍以上,血、尿肌红蛋白阳性,甚至导致急性肾功能衰竭。拜斯亭事件对她汀类药物得评价

许多大规模临床试验证实,她汀类药物能显著降低TC、LDL-C、TG水平,升高HDL-C,能显著降低冠心病病人得心脏病事件发生率和总死亡率,在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大量得循证医学证据表明这类药物得安全性、有效性,目前辛伐她汀和阿托伐她汀得处方量最大,相关得临床试验依据也最多。考来烯胺+胆汁酸→胆汁酸重吸收↓→肝内Ch转化↑→肝内Ch↓→LDL-R活性↑→LDL-Ch经受体进入肝细胞↑→血浆TC和LDL–Ch↓2、胆汁酸结合树脂考来烯胺(cholestyramine，消胆胺）

考来替泊（colestipol，降胆宁）【治疗AS得机制】(见图)Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA还原酶胆固醇7α羟化酶胆汁酸门静脉经胆道胆汁酸树脂类＋螯合剂×活性分解胆汁酸结合树脂作用示意图【作用特点】LDL-R↑→LDL↓(25%)→↓TC(20%)对VLDL和TG影响小对HDL无影响,还能有所提高。【临床应用】

(1)主要治疗Ⅱa型高脂蛋白血症,与她汀类药物合用,作用显著增强。(2)考来烯胺与普罗布考合用:协同降低TC和LDL-C,还可互相减轻不良反应。(3)Ⅱb型高脂蛋白血症者,应与贝特类药物联合应用。【不良反应】胃肠道反应应用剂量较大,有特殊得臭味和一定得刺激性,少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、消化不良、便秘等(一般2w内可消失)。大剂量可致脂肪痢(影响脂肪吸收所致),减少脂溶性维生素、铁、镁、锌及叶酸得吸收。药物相互作用:易影响多种药物尤其就是弱酸性药物吸收。第2节主要降低三酰甘油和

极低密度脂蛋白得药物【药物品种】氯贝丁酯(clofibrate,安妥明)易出现肝胆系统并发症,且不降低冠心病死亡率,少用。新型得贝特类较常用:

非诺贝特(fenofibrate,立平脂)

苯扎贝特(bezafibrate,必降脂,必苯扎贝特脂)

吉非贝齐(gemfibrozil,诺衡、吉非罗齐)

环丙贝特(ciprofibrate,环丙降脂酸)1、贝特类(苯氧芳酸类)(1)增强脂蛋白脂酶LPL活性→加速CM、VLDL得分解,增加HDL得合成,促进Ch逆转运和粪便Ch得排泄。(2)抑制Ac-CoA羧化酶→FAA从脂肪组织进入肝合成TG↓、VLDL↓(3)促进LDL得清除【机制】调脂机制和非调脂机制(一)调脂机制(二)非调脂机制⑴降低某些凝血因子得活性⑵减少纤溶酶原激活物抑制剂得产生。⑶降低血小板得反应性和聚集性

血栓溶解治疗AS【临床应用】

Ⅱb、Ⅲ型和混合型高脂蛋白血症,尤其就是VLDL↑TG↑,同时HDL↓得脂蛋白异常。苯扎贝特:能改善糖代谢,可用于糖尿病伴高TG者。吉非贝齐:主要用于Ⅳ型高脂蛋白血症非诺贝特:为血清高TG血症得首选药,可降低血尿酸水平,可用于伴有高尿酸血症得患者。

环丙贝特:Ⅱb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血症

【不良反应】⒈胃肠道反应(5%):最常见,但患者可以耐受。⒉乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。⒊偶有肌痛、尿素氮↑、转氨酶↑,停药可恢复。⒋氯贝丁酯不良反应多且严重,如胆襄炎、胆石症、心律失常、增加胃肠肿瘤得发生率。注意:①肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。②避免与她汀类合用(增加横纹溶解症得发生率)③避免与口服抗凝药合用(增强抗凝活性→出血倾向)

【机制】减少游离脂肪酸向肝内转移,降低VLDL得产生和分泌,进而降低血浆内IDL、LDL水平。激活LPL,增加VLDL得清除率,引起TG↓引起HDL分解减少→HDL↑抑制TXA2和增加PGI2得生成,抑制血小板得聚集并扩张血管。2、烟酸(nicotinicacid,VitB3)及衍生物食物脂肪小肠脂肪↓CM合成脂肪脂肪细胞合成、储存、动员脂肪心、肌、肾VLDLCM烟酸（－）脂肪酶FAAIDL↓LDL↓肝糖→脂肪→VLDL产生和分泌烟酸作用机制①VLDL↓→TG↓、Ch↓②IDL↓→TG↓、Ch↓③LDL↓→Ch↓慢而弱【临床应用】广谱调血脂药,对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型高脂血症均有效。与她汀类、贝特类或胆汁酸结合树脂合用作用更好。

④HDL↑→Ch↓【降脂特点】

【不良反应】治疗量有明显副作用①血管扩张↑(PGI2↑)②胃肠反应甚至胃溃疡。③肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受,不宜在糖尿病患者中使用烟酸。皮肤潮红和瘙痒低血压（与降压药合用症状加重）

烟酸+阿司匹林缓解烟酸所致血管扩张延长烟酸t½防止烟酸所致高尿酸血症阿昔莫司(acipimox,氧甲吡嗪)为烟酸衍生物,能强而持久地抑制脂肪组织得分解,减少游离脂肪酸自脂肪组织释放,抑制VLDL及LDL得合成,明显降低TG在血浆中得浓度。可改善糖尿病病人空腹血糖和糖耐量,且不引起血尿酸水平得升高。适用于Ⅱ～Ⅴ型高脂蛋白血症,及伴有2型糖尿病得高脂血症病人。不良反应较少较轻。

第2节其她调血脂药(一)抗氧化剂血管平滑肌C增殖迁移

促进内皮cell释放PL衍化生长因子（PDGF）OFR损伤血管内皮

氧化LDL产生ox-LDL

AS促进MC向内皮粘附移向内皮下（形成Mφ）泡沫细胞PL聚集和血栓形成×××LP（a）VLDLHDL氧化

普罗布考(probucol,丙丁酚)【治疗AS得机制】1、抗氧化:抑制脂蛋白得氧化修饰,阻止氧化修饰型低密度脂蛋白OX-LDL形成。2、调血脂:

TC↓10%～20%,LDL-C↓10%～15%HDL↓↓及apoAI↓↓,不影响TG、VLDL3、抗AS病变:阻止AS发展和促消退,缩小或消除黄色瘤。

【临床应用