重症患者抗真菌感染的临床决策思考

重症患者抗真菌感染的

临床决策思考ICU重症患者抗真菌感染临床决策关键步骤及时发现真菌感染患者1尽早启动抗真菌治疗2积极寻找真菌诊断依据3Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205-16ICU真菌感染的高危人群2中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏疾病种类COPD多器官功能衰竭脓毒血症治疗手段激素治疗既往使用广谱抗生素中心静脉插管腹部外科手术机械通气患者状态血流动力学不稳定ICU患者是念珠菌及曲霉菌感染的高危人群1,2多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官功能衰竭COPD血液恶性肿瘤患者广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管曲霉感染的高危因素1曲霉/念珠菌感染的高危因素1念珠菌感染的高危因素1严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞减少免疫功能低下的患者移植患者入住ICU中国重症患者IFI诊断与治疗指南ICU患者IFI的高危因素：ICU患者病情危重且复杂侵入性监测和治疗手段的广泛应用应用广谱抗菌药物合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用器官移植广泛开展肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时间延长中华内科杂志2007年11月第46卷第11期960-966IFI：侵袭性真菌感染严重烧伤其他实体器官移植受者激素治疗<7天ICU停留>21天营养不良心脏外科手术免疫不全状况下的多脏器功能不全A型流感感染中性粒细胞减少(<500mm3)恶性血液肿瘤异体干细胞移植未预防的肺移植较低风险中度风险高危风险进入ICU前较长时间的激素治疗自体干细胞移植COPD，尤其使用吸入性激素治疗肝硬化实体器官恶性肿瘤HIV感染有预防的肺移植全身免疫抑制治疗ICU患者侵袭性真菌感染的危险分层1.Garnacho-MonteroJ,etal.Epidemiology,diagnosisandtreatmentoffungalrespiratoryinfectionsinthecriticallyillpatient,RevEspQuimioter.2013;26(2):173-88;重症患者侵袭性曲霉感染的常见危险因素中性粒细胞减少是发生IPA的主要危险因素1粒细胞减少的持续时间和幅度增加，IPA风险随之增加；恶性血液肿瘤患者的IPA发生率最高；COPD和长期激素治疗患者的IPA风险日益受到重视一项在西班牙73家ICU、1753名患者中进行的研究发现，两个因素与分离到曲霉显著相关：激素治疗（OR:4.5,95%CI:1.73-11）、COPD（OR:2.9,95%CI:1.06-8.08）4实体器官移植患者的IPA风险不容忽视肝移植和肺移植患者的IPA发生率分别可达到1-9%和5-20%11.Garnacho-MonteroJ,etal.Epidemiology,diagnosisandtreatmentoffungalrespiratoryinfectionsinthecriticallyillpatient,RevEspQuimioter.2013;26(2):173-88;4.Garnacho-MonteroJ,etal.IsolationofAspergillusspp.fromtherespiratorytractincriticallyillpatients:riskfactors,clinicalpresentationandoutcome,CritCare2005;9(3):R191-9IPA,侵袭性肺曲霉病；COPD,慢性阻塞性肺病COPD、糖尿病患者以及吸烟酗酒人群是ICU危重病患者肺部抽吸物曲霉菌培养阳性的占比较高的人群AspICU研究是国际多中心（8个国家30个中心）、针对有曲霉定植或有IA确诊或推断证据的ICU患者的观察性研究。入组标准：在2000年1月-2011年1月研究期间符合培养和/或直接检查和/或任何部位来源的组织标本曲霉培养阳性的ICU成年患者（>18岁），尸检诊断IA的病例亦包括在内CritCare.2015Jan12;19:7患者数共计563例符合入组标准的重症患者气道抽吸物曲霉菌培养阳性的患者中，基础疾病为COPD、糖尿病的患者占比最高，吸烟及酗酒患者占曲霉培养阳性患者的比例危重症免疫抑制患者与非免疫抑制患者合并IPA的12周死亡率并无统计学差异P=0.27CritCare.2015Jan12;19:7同一AspICU研究发现，对于ICU危重症患者，侵袭性肺部曲霉病(IPA)的患者中免疫抑制患者与非免疫抑制患者的12周死亡率并无统计学差异，免疫抑制并非ICU重症患者的主要危险因素ICU重症患者抗真菌感染临床决策关键步骤及时发现真菌感染患者1尽早启动抗真菌治疗2积极寻找真菌诊断依据3重症患者真菌感染的诊断面临严峻挑战5%80%VS.重症患者粒缺患者由于重症患者的临床特点,某些侵袭性真菌感染（IFI）的常规诊断手段的临床价值可能受限；举例：CT有典型真菌感染征象（HaloSign和空气新月征）的患者比例：1.Garnacho-MonteroJ,etal.Epidemiology,diagnosisandtreatmentoffungalrespiratoryinfectionsinthecriticallyillpatient,RevEspQuimioter.2013;26(2):173-88;5.SteinbachWJ,etal.Clinicalepidemiologyof960patientswithinvasiveaspergillosisfromthePATHAllianceregistry,JournalofInfection2012;65:453-464;6.PfallerM,etal.EpidemiologyandOutcomesofCandidemiain2019Patients:DatafromtheProspectiveAntifungalTherapyAllianceRegistry,DiagnMicrobiolInfectDis.2012;74(4):323-31感染部位患者百分比(%)注：多部位感染患者中81例有肺部感染，故全人群中肺部感染的发生率为84.4%

PATHAlliance®注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络，2004-2008年）曲霉5感染部位患者百分比(%)念珠菌6①①不同的侵袭途径和感染部位，

可能会导致不同真菌感染的诊断手段各有侧重危重症患者感染部位不同常见感染菌株亦有差异念珠菌：以血流感染为主血流感染：86.8%其他无菌部位或异体*13.2%*包括：腹腔感染29例胸腔感染6例脑脊液1例异体：血液置管7例异体：血管内假体2例曲霉：多数感染在呼吸系统呼吸系统检出曲霉：75.4%血清GM反复曲霉阳性24.6%曲霉感染57例，其中呼吸系统曲霉感染43例，占75.4%血清GM反复阳性14例，占24.6%5.TortoranoAMetal.Invasivefungalinfectionsintheintensivecareunit:amulticentre,prospective,observationalstudyinItaly(2006–2008),Mycoses.2011,55:73–79.意大利多中心研究：共计6例患者为胸腔念珠菌感染43例患者呼吸道相关检测为曲霉感染：7例来自肺部活检或尸检14例支气管分泌物和/或支气管肺泡灌洗液分离出曲霉且直接镜检存在菌丝19例支气管分泌物和/或支气管肺泡灌洗液反复阳性17例支气管分泌物和/或支气管肺泡灌洗液分离出曲霉且GM阳性：其中：3例来自支气管肺泡灌洗液14例来自血清*原文未对木霉、毛霉、镰刀菌感染部位进行描述聚焦呼吸系统，曲霉比例接近90%曲霉：5.TortoranoAMetal.Invasivefungalinfectionsintheintensivecareunit:amulticentre,prospective,observationalstudyinItaly(2006–2008),Mycoses.2011,55:73–79.ICU重症患者曲霉菌感染的诊断方法及现状曲霉感染的主要诊断手段8.MeerssemanW,etal.InvasiveAspergillosisintheIntensiveCareUnit,ClinInfectDis.2007;45(2):205-16曲霉的感染主要发生在肺部，针对其引起的IPA，主要诊断手段包括：CT检查培养G试验GM试验细胞学/病理检查PCR检测IPA：CT的特征性表现（2008EORTC/MSGIFD诊断标准）胸部CT检查至少存在以下三项之一：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halosign)空气新月征

(Air-crescentsign)空洞形成(Cavity)10.PauwBD,etal.RevisedDefinitionsofInvasiveFungalDiseasefromtheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupandtheNationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseasesMycosesStudyGroup(EORTC/MSG)ConsensusGroup,ClinicalInfectiousDiseases2008;46:1813–1821;ABCCT检查重症患者曲霉感染的胸部CT常为非特异性改变11.VandewoudeKH,etal.ClinicalrelevanceofAspergillusisolationfromrespiratorytractsamplesincriticallyillpatients,CritCare2006;10:R311997年1月至2003年12月，对于下呼吸道标本曲霉阳性的重症患者，运用调整的诊断流程，来区分临床诊断/疑诊IPA和曲霉定植。结果172例患者曲霉培养阳性，其中83例诊为侵袭性曲霉病，其中只有5%的患者有典型的影像学改变（晕轮征和空气新月征）国内研究：ICU曲霉感染非特异性CT改变常见12.石岩,等，重症患者气道分泌物曲霉培养阳性的临床意义，中华结核和呼吸杂志2009;32(6):4442007年1-12月在北京协和医院ICU住院的、怀疑肺部真菌感染的患者，每周进行3次气道分泌物培养。45例曲霉培养阳性的患者中20例进行了胸部CT检查影像学改变患者数(n=20)符合典型曲霉肺炎影像空洞影*1胸膜下结节实变影#1非特异性改变弥漫性间质渗出7大片实变3片状渗出5大致正常3*为确诊病例；#为临床诊断病例什么是半乳甘露聚糖（GM）？半乳甘露聚糖（GM）是曲霉细胞壁上一种抗原可以从血清、脑脊、胸水、BALF检测到检测血清中的GM抗原（IA活动时释放入血）I<0.5,GM抗原阴性阴性结果提示低于可检测水平结果阴性也不能排除IA的诊断。如果结果阴性但怀疑为IA，应进行重复检测

>0.5,GM抗原阳性血清GM试验在ICU患者中的应用14.HeH,etal.Clinicalfeaturesofinvasivebronchial-pulmonaryaspergillosisincriticallyillpatientswithchronicobstructiverespiratorydiseases:aprospectivestudy,CritCare2011;15:R5以0.85为折点北京朝阳医院进行的前瞻性、单中心、队列研究：包括呼吸ICU中55名COPD患者，其中13名被诊断为侵袭性支气管肺曲霉菌病。血清GM试验在重症患者IPA分级诊断中的作用15.石岩，等，血清半乳甘露聚糖在重症患者肺部曲霉菌感染分级诊断中的作用，中华内科杂志2009;48(3):225前瞻性研究，入选2007年2月-2008年7月在北京协和医院ICU中怀疑IPA的患者(N=94)。每周2次送检痰真菌培养及血清GM，记录培养及GM阳性的时间、GM的吸光度指数（ODI）按照诊断标准回顾性划分为确诊(N=4)、临床诊断(N=29)、拟诊(N=34)及非感染(N=27)。在应用影响免疫功能的治疗的宿主中，

血清GM试验有更高的敏感性影响免疫功能的治疗包括激素和化疗15.石岩，等，血清半乳甘露聚糖在重症患者肺部曲霉菌感染分级诊断中的作用，中华内科杂志2009;48(3):225呼吸道抽吸物检查都有哪些手段？微生物学检查直接检查(细胞学、直接镜检或培养):痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管刷标本曲霉培养阳性间接检查(检测抗原或细胞壁组分)：支气管肺泡灌洗液标本检测出半乳甘露聚糖抗原(GM)AmJRespirCritCareMedVol186,Iss.1,pp56–64,Jul1,2012与血清GM测定比较，

BAL的GM测定在ICU患者中有更好的临床应用价值16.MeerssemanW,etal.GalactomannaninBronchoalveolarLavageFluidAToolforDiagnosingAspergillosisinIntensiveCareUnitPatients,AmJRespirCritCareMed2008;177:27-34在比利时某医院进行的前瞻性研究：110名重症患者（22%为粒细胞减少）以0.5为折点BALGM敏感性：88%特异性：87%血清GM敏感性：42%且：26例IA确诊患者中有11例，BAL培养和血清GM都是阴性，然而BALGM为阳性Figure3.BAL的GM测定VS.血清GM测定的阳性率比较，使用多个光密度指数截断值以敏感率（真阳性率）对1-特异性（真阴性率）绘制受试者特征工作曲线（ROC）敏感性1-特异性另一项西班牙研究同样显示：

BAL的GM测定在ICU患者中敏感性和特异性均佳17.AcostaJ,etal.Aprospectivecomparisonofgalactomannaninbronchoalveolarlavagefluidforthediagnosisofpulmonaryinvasiveaspergillosisinmedicalpatientsunderintensivecare:comparisonwiththediagnosticperformanceofgalactomannanandof(1fi3)–b–D-glucanchromogenicassayinserumsamples,ClinMicrobiolInfect2011;17:1053-1060根据一项前瞻性队列研究，评估伴真菌性肺炎危险因素的重症患者中，对比BALGM和血清GM和G试验的诊断水平进行评估。结果847例患者中，51例入选，其中9例侵袭性曲霉病（4例确诊，5例临床诊断）ICU重症患者真菌感染的诊断策略

---多种手段结合诊断，尽早启动更有针对性的治疗危险因素影像学检查GM试验PCR血或分泌物培养指向曲霉感染+在有危险因素的重症患者中，如出现呼吸道症状，且影像学提示结节或肺部浸润，要考虑IPAGM试验，特别是BAL的GM测定具有较高的敏感性和特异性，同时其标本在ICU相对易获得，建议积极实施指向念珠菌感染未来诊断新主力痰培养痰培养曲霉阳性的临床价值不容忽视*在进行上述检查同时，积极寻找病原学证据ICU重症患者抗真菌感染临床决策关键步骤及时发现真菌感染患者1尽早启动抗真菌治疗2积极寻找真菌诊断依据3重症患者合并IFI时死亡风险高，如何考虑重症患者的起始抗真菌治疗时机？侵袭性肺曲霉菌进展迅速TheInitial96HoursofInvasivePulmonaryAspergillosis:Histopathology,ComparativeKineticsofGalactomannanand(133)--D-Glucan,andConsequencesofDelayedAntifungalTherapy.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.2010,p.4879–4886Vol.54,No.11BrJOphthalmol2004;88:681–687雾化吸入曲霉菌孢子动物模型4h后，结构正常肺泡腔内肺泡巨噬细胞内吞噬曲霉孢子8~12h，曲霉孢子发芽、形成曲霉菌丝一项在美国4个医学中心进行对230例患者的队列研究结果显示，n=14n=9n=12n=12十二小时内有效抗真菌治疗能够显著降低患者的死亡率念珠菌菌血症疾病进展迅速，患者死亡率随起始治疗时间延迟显著上升ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2005,p.3640–3645患者死亡率随起始治疗时间延迟显著上升在12小时内接受经验性抗真菌治疗的患者具有：更短的ICU入住时间（P=0.019）更短的机械通气时间（P=0.016）十二小时内有效抗真菌治疗能够显著改善患者的预后ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2005,p.3640–3645曲霉菌感染初期是患者死亡高发期，是治疗的关键时机Despiteincludingagreatnumberofnonclassifiablecases(EORTC/MSG-approach),putativeIPAhadasimilarmortality(70%)toprobable(72%)andprovenIPA(78%)(P¼0.193).Anotherindirectindicationforabetterclassificationbymeansofthealgorithmisfoundinthenumberofearlydeaths.InFigure4a,thesurvivalcurverepresentingnonclassifiablepatientsfollowsthecurvesofprobableandprovenIPAfornearly2weeks在临床治疗中非典型和疑似曲菌感染的患者死亡率与临床诊断和确诊患者相似。获得首次阳性培养结果的前2周是患者生存率迅速下降的阶段。且不同诊断级别中没有显著差异。AmJRespirCritCareMed.2012;186(1):56-64.抗真菌治疗时机-要求进行及时的经验性抗真菌治疗重症患者真菌感染往往缺乏特异性临床表现在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素中国重症患者IFI诊断与治疗指南(2007)侵袭性真菌病的诊断分层标准粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性-组织活检或-无菌部位真菌培养阳性IFD治疗：预防治疗（antifungalprophylaxis）经验治疗（empiricalantifungaltherapy）诊断驱动治疗（diagnostic-drivenantifungaltherapy）目标治疗（targetedantifungaltherapy）IFD新诊断标准与临床抗真菌治疗策略经验性治疗策略有IFD危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗4-7天无效的持续不明原因的粒缺发热或起初抗细菌有效但3-7天后再次出现发热时，给予抗真菌治疗经验治疗：发热驱动治疗，不需要具备任何微生物学或影像学证据诊断驱动治疗或抢先治疗（pre-emptivetherapy）： 广谱抗生素治疗无效持续粒缺发热，同时合并有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（肺部CT出现感染改变等），未达到确诊或临床诊断时给予抗真菌治疗 -启动治疗依赖诊断技术（影像学或实验室）诊断驱动治疗策略诊断驱动治疗或抢先治疗（pre-emptivetherapy）：-优势：避免经验性治疗盲目性，减少过度抗真菌治疗，对可疑患者启动抗真菌治疗时有更多的临床影像学和微生物学依据存在问题：依赖实验室诊断 诊断技术的普及性、标准化（PCR）、判断折点（GM/G实验）、CT影像学读片诊断驱动治疗策略侵袭性真菌病的诊断分层标准和临床抗真菌治疗策略无发热感染粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性影像学（胸部CT：致密、边界清楚病灶，空气新月征和空洞形成）实验室检查无阴性G/GM/或镜检或培养阳性阴性G/GM/或镜检或培养阳性阴性G/GM/或镜检或培养阳性-组织活检或-无菌部位真菌培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗目标治疗重症患者往往病情危重且复杂，如何考虑重症患者的起始抗真菌治疗药物选择？

应选择肺部组织浓度高、对肺部真菌感染多发的曲霉疗效强、抗菌谱广、同时可覆盖曲霉、念珠等常见致病真菌、安全性可靠的指南推荐抗真菌一线首选药物重症患者考虑侵袭性肺部真菌感染时多烯类：两性霉素B及其衍生物三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净常用的系统性抗真菌药物伏立康唑作用曲霉菌菌丝，是杀菌剂(A)有活性烟曲霉菌丝(B)伏立康唑2μg/ml作用9h，烟曲霉菌丝受损(C)伏立康唑8μg/ml作用48h，烟曲霉菌丝无活性(D)伏立康唑16μg/ml作用48h，烟曲霉菌丝无活性.Onlyonefragmentofhyphaeisapparentlyvital.StudiesofinvitroactivitiesofvoriconazoleanditraconazoleagainstAspergillushyphaeusingviabilitystaining.AntimicrobAgentsChemother.2001Jan;45(1):124-8.棘白菌素作用于曲霉菌菌丝顶端，是抑菌剂以2

μg/ml卡泊芬净浓度作用烟曲霉13h(d)和14h(e)，光镜下烟曲霉形态变化14h后，烟曲霉顶端开始溶解(富含β-1,3-葡聚糖合成酶)千里之行，始于足下TheAntifungalEchinocandinCaspofunginAcetateKillsGrowingCellsofAspergillusfumigatusInVitro.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.3001–3012Vol.46,No.9AcomparativestudyoffungicidalactivitiesofvoriconazoleandamphotericinBagainsthyphaeofAspergillusfumigatus.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)55,914–920Diagn.Microbiol.Infect.Dis.1999；33:75–80不同部位早期治疗如何选择药物除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，抗菌药物要有效的控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度决定药物组织浓度(即影像药物的分布)的因素包括药物血浆蛋白结合以及透过体内各种特殊屏障的能力此外，应根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药AmBLAB氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净蛋白结合率%>95>951099.8589799脑脊液穿透率%0-4<5>60<1060<5<5眼组织穿透率%0-380-3828-7510380<1尿液穿透率%e3-204.5901-10<2<2<2Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.2016年IDSA曲霉病治疗指南感染类型首选药物替代药物备注侵袭性肺曲霉病伏立康唑两性B脂质体，卡泊，米卡，泊沙，伊曲联合用药不推荐作为初始治疗气管支气管曲霉病同肺曲霉病同肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病慢性坏死性肺曲霉病(亚急性侵袭性肺曲霉病)同肺曲霉病同肺曲霉病慢性坏死性肺曲霉病疗程通常要延长数月，口服三唑类(如伏立康唑和伊曲康唑)优于静脉剂CNS曲霉病同肺曲霉病同肺曲霉病在各类侵袭性曲霉病中该感染的死亡率最高其他*同肺曲霉病同肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.治疗IPA疗效判断：影像学改变滞后影像学改善迟于临床表现Caillot等观察30例IPA患者在接受有效的抗真菌治疗后，肺部病灶大小的变化规律，治疗1周后病灶增大(平均1.6倍)，而继续治疗1周和结束治疗时(疗程中位时间为17d)病灶明显缩小。因此在根据影像学改变进行疗效

判断时,需要注意影像学的改变会存在延迟效应

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