非甾体抗炎药物与胃十二指肠疾病

关于非甾体抗炎药物与胃十二指肠疾病提要NSAIDs是胃肠疾病的发生率、病死率增加的主要原因，胃肠 道副作用包括消化不良，消化性溃疡，出血及穿孔NSAIDs使消化性溃疡出血的危险性增加3~5倍胃和十二指肠最常受累，NSAIDs也可累及胃肠道的其它部位， 从食道至小肠，大肠粘膜损伤主要是系统作用和局部作用的结果，NSAIDs也可延缓溃疡愈合症状不能提示是否有溃疡存在大于70岁、原有消化性溃疡病史、大剂量或同时用两种NSAIDs、联合用激素或抗凝剂是受NSAID影响的高危人群各个NSAID的危险性有差异，与剂量及联合用药有关Hp似可加重NSAID的危险性NSAID相关性溃疡的治疗方案第2页,共30页，星期六，2024年，5月背景

110年(1897，10，10)前阿司匹林首次合成问世，60年代大量非阿司匹林NSAIDs出现。NSAIDs广泛应用于肌肉-骨骼疼痛及风湿病，阿司匹林则日益被用于预防心肌梗塞、卒中、和结直肠癌等。据估计美国每年有七分之一的人使用NSAIDs，在许多国家，随着对Hp感染治疗的普及，NSAIDs成为胃和十二指肠溃疡的最重要病因。第3页,共30页，星期六，2024年，5月流行病学第4页,共30页，星期六，2024年，5月病理生理学胃肠损伤主要是系统作用和局部作用的结果第5页,共30页，星期六，2024年，5月系统作用---

NSAIDs抑制前列腺素的合成花生四烯酸炎症前介质

胃、内皮、血小板、肾

炎症部位

COX-1（结构性表达）COX-2（诱导性表达）

NSAID

血栓烷A2、前列环素、炎性前列腺素前列腺素E2

生理性作用病理性作用如保持正常胃功能、调节血流如疼痛、水肿

AdaptedfromDewitt,D.Am.J.Med.95:40S-46S,1993.

第6页,共30页，星期六，2024年，5月NSAIDs---COX抑制剂非选择性COX抑制剂传统的NSAIDs，对COX-1和COX-2都有抑制作用，程度不同倾向性COX-2抑制剂（中等选择性COX-2抑制剂）如美洛昔康抗COX-2的作用比抗COX-1的作用强3~14倍，故抗炎、镇痛作用与非选择性COX抑制剂相仿，而胃肠的不良反应较轻特异性COX-2抑制剂（高选择性COX-2抑制剂）对COX-2有强的抑制作用，而在最大治疗量药物血浆浓度范围内对COX-1无抑制作用（许多药物抗COX-2的作用比抗COX-1的作用强1000倍），故抗炎、镇痛作用与非选择性COX抑制剂相仿，而胃肠的不良反应的发生非常显著地少于非选择性COX抑制剂，其安全性与安慰剂相仿第7页,共30页，星期六，2024年，5月NSAIDs---COX抑制剂第8页,共30页，星期六，2024年，5月局部作用---NSAIDs可部分通过直接的表面刺激 作用损伤胃粘膜大部分NSAIDs是弱酸（pKa3-5）在胃内（pH<2.5）的环境下首先以非离子化脂溶性形式存在，使药物通过被动弥散从上皮细胞膜进入上皮细胞，细胞内中性pH环境使药物分解为离子化非脂溶性形式，因此大部分药物存在于细胞内，即所谓“离子捕获”。细胞内高浓度NSAID可能通过解偶的氧化磷酸化作用在数分钟内损伤上皮细胞.NSAIDs也可能通过破坏胃的疏水性粘液胶质层引起直接的表面损伤第9页,共30页，星期六，2024年，5月其它作用NSAIDs可能通过钙离子通道使胃酸分泌增加，胃黏膜血流及十二指肠碳酸氢盐排出减少NSAIDs可能通过受体后机制增加胃蛋白酶原的分泌NSAIDs可能使外周中性粒细胞粘附于胃肠微血管的内皮，内皮细胞的细胞间黏附分子（ICAMs）和白细胞的CD11/CD18分子表达增加。预先用直接针对黏附位点的单克隆抗体可几乎完全阻止NSAIDs所致胃肠损害NSAIDs可通过抑制新生血管和瘢痕组织的形成使PU愈合速度减慢，胃酸可增强NSAIDs的这种作用第10页,共30页，星期六，2024年，5月适应性随着NSAIDs使用的时间增加，胃粘膜对损伤的耐受增加即为“适应性”动物研究发现适应的粘膜不但对单一NSAID而且对其他的NSAIDs的耐受性增加，即所谓“交叉适应性”适应性的原理尚不明确，动物实验提示可能与血流量增加，中性粒细胞活化及生长因子介导的粘膜细胞增生有关服用NSAIDs持续时间较短的病人有较高的发生胃肠道并发症的危险性，治疗的第一个月是最危险的时期，间歇服药并不能避免不良作用第11页,共30页，星期六，2024年，5月危险因素(1)NSAID使用者出现胃肠道溃疡并发症的危险因素与病人有关的因素年龄大于70

消化性溃疡病史与药物有关的因素相对毒性大的NSAID*

大剂量的NSAID或同时两种NSAIDs

联合用抗凝剂联合用激素第12页,共30页，星期六，2024年，5月NSAID的种类和溃疡的危险性 第13页,共30页，星期六，2024年，5月危险因素(2)其他可能的危险因素

NSAID的疗程女性风湿病心血管病幽门螺杆菌感染吸烟嗜酒第14页,共30页，星期六，2024年，5月症状和体征症状包括消化不良、恶心、腹部不适，腹痛等，症状与内镜下发现不成正比。有明显症状的服用NSAIDs者在内镜下常无明显粘膜损害，相反在内镜下有粘膜糜烂和溃疡者常无症状，可能是因为NSAIDs的镇痛作用。一些研究发现NSAID有关的消化不良症状在Hp阳性病人比在Hp阴性病人更明显，这可能与Hp刺激前列腺素的合成有关，前列腺素与其它因素结合可促进神经传递和疼痛感知第15页,共30页，星期六，2024年，5月临床类型NSAIDs诱导的胃病

粘膜糜烂和粘膜下出血，全胃弥漫性、多灶性小糜烂和粘膜下出血灶。它不伴有相应的组织学上粘膜的炎症浸润表现NSAID性溃疡

NSAIDs诱发的溃疡常较大，呈多发，胃多于十二指肠；由于NSAIDs的有力镇痛作用，溃疡常为“无痛性”。使用NSAIDs初始3个月内，内镜下有10%~20%发生胃溃疡、4%~10%发生十二指肠溃疡。有临床意义的溃疡占每年NSAIDs

使用者1%。使用NSAIDs超过3个月后，由于许多患者为无症状性溃疡，而以溃疡出血或穿孔为首发症状，溃疡的发生难以估计。第16页,共30页，星期六，2024年，5月

NSAIDsinducedgastropathyAtralerosivegastritiswithexudate第17页,共30页，星期六，2024年，5月NSAIDsinducedgastropathyMutipleulcerations第18页,共30页，星期六，2024年，5月NSAIDs与上消化道出血

第19页,共30页，星期六，2024年，5月临床类型肠道损害小肠、大肠炎症和溃疡，少数出现严重溃疡，肠穿孔和出血。肠道溃疡易出现在服用缓释NSAID制剂或有大量肝肠循环的NSAIDs制剂（diclofenac）的病人。一些严重的肠瘘，阑尾炎和炎性肠病的复发可能与NSAID使用有关第20页,共30页，星期六，2024年，5月Hp与NSAIDs的相互作用Hp与NSAIDs是胃、十二指肠溃疡发生的两个独立因素。有认为Hp会加重NSAIDs对胃肠粘膜损害，因为Hp与NSAIDs都可损害粘膜-碳酸氢盐屏障的完整性，两者对粘膜损害起相加作用；亦有认为，Hp感染可增加粘膜前列腺素产生，后者具有对抗NSAIDs减少粘膜前列腺素的作用。对于应用NSAIDs同时合并Hp感染的患者，根除Hp的指征：接受NSAIDs的初始3个月，目前或既往有PU和（或）PU的并发症。对于非高危且已长期接受NSAIDs治疗的患者，不推荐常规Hp检查和根除治疗第21页,共30页，星期六，2024年，5月低剂量阿司匹林的胃肠道损害阿司匹林对心脑血管病的预防作用主要取决于其COX-1抑制作用，这一作用不能被更安全的特异性COX-2抑制剂所取代。有研究表明，服用阿司匹林每日75mg~1200mg，消化道出血的相对危险性为2.4~6.4，出血以十二指肠溃疡比胃溃疡多见，偶见下消化道出血者。阿司匹林素片、肠溶片或缓释阿司匹林对胃肠道的不良反应并无显著差异。第22页,共30页，星期六，2024年，5月治疗---预防胃肠道损害的步骤NSAID治疗是必需的吗 是否使用低剂量的布洛芬使用非NSAIDs的镇痛药

（如1200mg/日）布洛芬有效吗？是否继续使用布洛芬增加布洛芬剂量(加至2400mg/日)

定期回顾治疗或换用其它NSAIDs

具有两种或两种以上溃疡的危险因素？预防用米索前列醇无需预防或奥美拉唑观察症状和体征

第23页,共30页，星期六，2024年，5月预防药物(1)H2-受体拮抗剂不能有效预防溃疡和糜烂的发生，尤其对胃溃疡发生无显著预防作用，不适宜作NSAID性溃疡的预防性用药。若用需剂量加倍，如法莫替丁40mgbid米索前列醇甲基化前列腺素E1衍生物200ugqid，可使溃疡发生率减少50%~75%。目前唯一被美国FDA批准用于预防NSAID性溃疡的药物

副作用：腹泻、腹痛、腹胀第24页,共30页，星期六，2024年，5月预防药物(2)PPIPPI对NSAID性溃疡的预防作用近年已得到肯定，4项随机对照临床研究显示奥美拉唑20mgqd，与安慰剂相比，可减少75%~80%溃疡发生（包括胃及十二指肠溃疡）。还有研究显示，奥美拉唑预防NSAID性溃疡的作用优于常规剂量H2-受体拮抗剂及米索前列醇。有研究显示兰索拉唑15mg或30mg的预防作用与米索前列醇相似。目前没有证据支持抗酸药、铋剂或硫糖铝可作为预防用药