2010版GMP质量管理的有关要求

2010版《药品生产质量管理规范》

质量管理的有关要求

2010-7-302010版GMP质量管理的有关要求98版GMP对质量管理要求共三条。对质量管理机构、人员、硬件设施要求以及部门职责进行了简单的规定。2010版GMP首先在总则中明确规定药品质量管理体系包括影响药品质量的所有因素，是确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动总和；2010版GMP强调：GMP本身就是质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，目的就是确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。其次，新版GMP在第二章和第十章从管理原则、质量保证、质量控制、质量风险管理四个方面对药品生产企业的质量管理全部活动做了系统而详细的规定。2010版GMP质量管理的有关要求——管理原则一、管理原则1、明确质量目标。新版GMP规定企业应建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和规定的要求。2、明确质量管理责任：新版GMP规定企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。3、明确达标的前提：企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证二质量保证1、明确质量保证系统的定位及重要性：质量保证系统是质量管理体系的一部分。强调企业必须建立质量保证系统，以完整的文件形式明确规定，并监控其有效性。2、明确了质量保证系统的涵盖范围及要求：药品的设计与研发应考虑本规范的要求；药品生产管理和质量控制活动要按本规范的实施；生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施；确保验证的实施；严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核；每批药品只有经质量受权人批准，符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法定要求后，方可发运销售；有适当的措施保证贮存、发运和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内保持不变；制订自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。明确管理职责。3、明确了生产管理和质量控制活动的基本要素：2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证3.1明确规定生产工艺要进行系统地回顾，并证明其可持续稳定地生产出符合标准的产品；关键生产工艺及其重大变更均经过验证；工艺规程和操作规程均经过批准。3.2明确所需配备的资源至少包括：具有恰当的资质并经培训合格、能按操作规程正确操作的操作人员；有足够的厂房和空间；有适用的设备及其维修保障；有正确的原辅料、包装材料和标签；有适当的贮运条件。3.3明确记录管理要求：生产全过程应有仪器或手工的记录，工艺规程和操作规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录；能够追溯批产品历史的完整生产记录包括发运记录应妥善保存、方便查阅。3.4明确成品进入市场及售后服务要求：应尽可能降低药品发运的质量风险；应建立药品召回系统，任何一批已发运销售的产品均可召回；应审查药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证4、细化了持续稳定性考察的目的、对象、方案、报告、考察批次数和检验频率、考察的结果、人员、设备等方面的要求：4.1目的：在有效期内监控药品的质量稳定性，以便发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下符合质量标准的各项要求。4.2对象：主要是针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂还需要长期储存时，应在相应的环境条件下评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证4.3方案及报告要求：持续稳定性考察应有考察方案，结果应有报告。考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容：每种规格、每种批量生产的药品的考察批次；相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；依据的检验方法；合格标准；容器密封系统的描述；试验间隔时间（测试时间点）；贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试验的标准条件）；检验项目如少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。应根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应定期审核总结报告。4.4考察批次数和检验频率要求：考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。某些情况下，持续稳定性考察中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察中。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证4.5对考察结果的要求：生产企业应保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势应进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势都应向当地药品监督管理部门报告，还应考虑对已上市的药品是否造成影响，必要时应实施召回。4.6对人员的要求：关键人员，尤其是质量受权人，应了解持续稳定性考察的结果。4.7对设备的要求：用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。4.8当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应有书面协议。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证5、增加了变更控制要求，明确规定企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，并从变更质量风险评估及流程控制两个方面做了进一步的要求。5.1明确了对变更项目进行的质量风险评估要求。任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响，企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证5.2明确了变更管理流程。首先应建立操作规程：规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施规程。其次，质量管理部门应指定专人负责变更控制，并保存所有变更的文件和记录。第三，任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施，变更实施应有相应的完整记录。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证6、细化了偏差处理的要求：98版GMP并未提出偏差概念，只在认证检查项目*7505有关批记录放行审核中提到偏差处理；而新版GMP从人员、管理要求及分类处理等方面对偏差处理作了详细的要求。6.1人员要求：各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。6.2管理要求：企业应建立偏差处理的操作规程来规定偏差的报告、记录、调查、处理程序或所采取的纠正措施等内容，并有相应的记录。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证6.3分类处理要求：任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验，以及对产品有效期是否有影响，必要时应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门负责人，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量受权人通报。企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证7、增加了纠正和预防措施管理要求。新版GMP从纠正和预防措施管理体系、制度建立，实施操作三个方面对纠正和预防措施做了详细的规定。7.1管理体系：企业应建立健全纠正和预防措施管理体系，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施采用的方法应能改进产品质量和工艺。7.2制度及流程要求。企业应建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容包括：对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时应采用适当的统计学方法。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证7.3实施操作的要求：应调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；应评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录；确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。实施纠正和预防措施应有文件记录，并由质量管理部门保存。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证8、细化了供应商的审计和批准要求：98版GMP第76条规定：质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估；2008年1月1日起执行的《药品GMP认证检查项目》4101条规定：物料应从符合规定的供应商购进并保持相对固定，变更供应商需要申报的应按规定申报，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全,并归档；同时7601条增加规定：质量管理部门有质量否决权；当变更供应商时，应履行审查批准变更程序。内容比较简单。而新版GMP从部门及人员职责要求、主要物料的确定原则、制度流程、现场审计内容、质量评估内容、供应商及其档案的管理等方面细化了管理要求。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证8.1部门及人员职责要求：质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计,并对质量审计或评估不符合要求的供应商行使否决权。企业法人代表、企业负责人及其它部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立做出质量评估。质量管理部门应指定专人负责物料供应商质量审计和质量评估，向物料管理等部门分发经批准的合格供应商名单，该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商名称（如有）等，并及时更新。被指定的人员应具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量审计和评估的实践经验。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证8.2主要物料的确定原则：应综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素来进行确定。8.3制度流程要求：应建立物料供应商审计和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、质量审计内容、评估标准、质量审计人员的组成及资质，确定现场质量审计周期以及物料供应商批准的程序。8.4现场审计内容要求：现场质量审计应核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证体系的适用性和有效性。现场质量审计应有报告。必要时应对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产，并对试生产的药品进行稳定性考察。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证8.5质量评估内容要求：至少包括供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小试还应包括现场质量审计报告以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。8.6对供应商的管理要求：质量管理部门应定期对物料供应商进行评估和现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应尽快进行相关的现场质量审计。质量管理部门应与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应明确双方所承担的质量责任。8.7对供应商质量档案管理要求：企业应对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证9、增加了产品质量回顾分析要求：新版GMP从产品质量回顾分析频次及方式、内容、结果处理、制度要求等方面做了详细的规定。9.1频次及方式要求：应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定是否可靠，确认原辅料、成品现行的质量标准的适用性，及时发现不良趋势，以确定产品及工艺改进的方向。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的质量受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证9.2内容要求：应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。企业至少应对下列各方面进行回顾分析：产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；关键中间控制点及成品的检验结果；所有不符合质量标准的批次及其调查；所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；生产工艺或检验方法等所有的变更；已批准或备案的药品注册所有变更；稳定性考察的结果及任何不良趋势；所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况；相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；对委托生产或检验的技术协议的回顾分析，以确保内容更新。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证9.3结果的处理：应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取纠正和预防措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取纠正和预防措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。9.4管理制度要求：应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证10、细化了投诉管理要求：而新版GMP包含了98版GMP有关投诉与不良反应章节所有的内容，但省去了“不良反应”一词，引入了产品质量缺陷概念，并从制度、处理流程、人员配备及其职责上细化了管理要求。10.1制度要求：应有操作规程，详细阐述因可能的产品缺陷发生投诉时应采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回药品。10.2处理流程：应根据操作规程，详细审核所有的投诉以及有关产品潜在质量缺陷的其它信息。所有产品缺陷的投诉都应详细记录投诉的各个细节，并彻底进行调查。如果发现或怀疑某批药品存在缺陷，应考虑检查其它批次的药品，以查明其是否受到影响。因投诉做出的所有决定和采取的措施，均应有记录，并应注明所查相关批记录的信息。应定期检查投诉记录，以便及时发现需引起注意的问题，以及可能需要从市场召回药品的特殊问题或重复出现的问题。如企业出现生产失误、药品变质或其它重大质量问题，在考虑采取相应措施的同时，还应及时向当地药品监督管理部门报告。10.3人员配备及其职责要求：应有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉的调查和处理，并向质量受权人报告。2010版GMP质量管理的有关要求——质量控制三、质量控制1、明确质量控制的内容：包括组织机构、文件系统和取样、检验、产品批准放行等。放行程序应保证完成必要及相关的检验，认定其质量符合要求后，方可使用或销售。2、明确了质量控制的基本要求：2.1硬件要求：应配备适当的同生产操作的性质和规模相适应设施、仪器、设备。2.2人员要求：人员的配备应同生产操作的性质和规模相适应，并经过培训，能有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动。质量控制负责人应具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管辖同一企业的一个或多个实验室；检验人员应至少具有相关专业中专或高中以上的学历，并至少经过一定时限与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核；质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查，取样应按照经批准的操作规程进行；负责原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品抽样的人员应由质量控制部门批准，并按规定的方法执行操作。2010版GMP质量管理的有关要求——质量控制2.3软件要求：质量控制实验室文件应符合第八章的原则，应有经批准的质量标准、操作规程（阐述所用方法、仪器和设备），用于对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查、检验及产品的稳定性考察，必要时应进行环境监测，以符合本规范的要求；应配备药典、标准图谱等必要的工具书；应有表明所需的取样、检查、检验均已完成的仪器或手工记录。同时列举企业质量控制的主要文件和记录明细如下：质量标准、取样操作规程和记录；检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；检验报告或证书；必要的环境监测操作规程、记录和报告；必要的检验方法验证记录；仪器校准和设备维护的操作规程及记录；每批药品的检验记录（包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如：检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。除与批档案相关的资料信息外，还应保存其它原始资料，如实验室日志或记录，以方便查阅。2010版GMP质量管理的有关要求——质量控制3、增加了检验的有关要求：企业应确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。检验应有可追溯的记录并应复核，确保结果与记录一致。所有计算均应严格核对。所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应按经质量管理部门批准的方法进行。应特别注意实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基的质量。原辅料、与药品直接接触的包装材料或产品检验用动物，必要时应在使用前检验或隔离检疫。动物应有标识，并应保存使用的历史记录。饲养和管理应确保动物适用于预定用途。如有特殊原因需要委托检验，可以委托外部实验室进行检验，但应在检验报告中予以说明。2010版GMP质量管理的有关要求——质量控制4、细化了检验记录的内容：至少包括物料或产品的名称、剂型、规格、供货批号或生产批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；依据的质量标准和检验操作规程；检验所用的仪器或设备的型号和编号；检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；检验所用动物的相关信息；检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；检验日期；检验人员的签名和日期；检验、计算复核人员的签名和日期。2010版GMP质量管理的有关要求——质量控制5、对检验结果超标提出了调查的要求：质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。2010版GMP质量管理的有关要求——质量控制6、细化了试剂、试液、培养基和检定菌的管理要求：试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期，特殊情况下，在接收或使用前还应对试剂进行鉴别或其它检验。应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基，培养基使用应有记录。试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录。每次配制的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关记录。应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。2010版GMP质量管理的有关要求——质量控制7、细化了标准品或对照品的管理要求：标准品或对照品应按规定贮存和使用；应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；企业自制工作标准品或对照品应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定；标化应有相应的记录。2010版GMP质量管理的有关要求——质量控制8、细化了取样的管理要求：应有取样的操作规程，其内容应详细阐述经授权的取样人、取样方法（应科学、合理，以保证样品的代表性）、所用器具、样品量、分样的方法、贮存条件（样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存）、存放样品容器的类型和状态（样品容器的标识应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人）、取样后剩余部分及样品的处置和标识、为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等取样注意事项（尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项）、取样器具的清洁方法和贮存要求等。2010版GMP质量管理的有关要求——质量控制9、明确了检验方法需进行验证的条件：采用新的检验方法；检验方法需变更；采用《中华人民共和国药典》及其它法定标准未收载的检验方法；法规规定的其它需要验证的检验方法。对不需要进行验证的检验方法，企业应对检验方法进行认证，以确保检验数据准确、可靠。2010版GMP质量管理的有关要求——质量控制10、细化了留样的管理要求：企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。应按照经批准的操作规程对留样进行管理。留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）。留样观察应有记录。留样应按注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年。如企业终止药品生产或关闭，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。原辅料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。2010版GMP质量管理的有关要求——质量控制10.1细化了成品的留样要求：每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少保留一件