肿瘤学思考题

肿瘤学基础思考题肿瘤的概念。肿瘤是机体在各种内在和外界的致瘤因子长期作用下,局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的新生物。可以归结为：肿瘤是以分化障碍为特征的遗传性细胞过渡、自律性增生。何谓肿瘤异质性？肿瘤中的肿瘤细胞并非均一群体，细胞分化程度和增殖潜能存在差异，形成不同的肿瘤细胞亚群，称为异质性（heterogeneity）良恶性肿瘤的主要区别？良性肿瘤恶性肿瘤分化程度核分裂像生长速度生长方式继发改变转移复发对肌体影响分化好，异型性小无或稀少，无病理核分裂像慢膨胀性或外生性生长，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动很少发生坏死、出血无偶有较小，主要为局部压迫或阻塞。如发生在重要器官也可引起严重后果分化不好，异型性大多见，并可见病理核分裂像快浸润性或外生性生长，前者无包膜，一般与周围组织分界不清楚，通常不能推动；后者每伴有浸润性生长常发生坏死、出血、溃疡等常有常有较大，压迫、阻塞外，还可以破坏原发处和转移处的组织，引起坏死、出血、合并感染，甚至造成恶病质。非典型增生：是一种细胞生物学中出现的不稳定现象，以细胞学异常和结构异常为特征的癌前病变。细胞学异常主要体现在细胞核上，包括细胞核增大、核形不规则、核仁明显、核质比例增大和核分裂象增多；结构异常包括细胞排列紊乱，极性丧失。间变：在病理学中指细胞受各种因素的作用，基因发生突变，以致细胞出现分化不良或去分化，与其起源的正常细胞差异很大，表现为有显著的异型性、幼稚性和生长活跃性。恶性肿瘤细胞缺乏分化，异型性显著的现象称为间变。间变是恶性肿瘤的重要特征。化生：一种终末分化的细胞转变成另一种分化成熟的细胞。来自正常细胞的储备细胞。分化：从胚胎到发育成熟过程中，原始的幼稚细胞能向各种方向演化为成熟的细胞、组织和器官，这一过程称为分化。癌前病变：是恶性肿瘤发生前的一个特殊阶段，由于基因不稳定而具有潜在恶变的可能。原位癌：又称上皮内癌（intraepithelialcarcinoma）或浸润前癌，是指细胞学上具有所有恶性特点，但尚未突破上皮基底膜的肿瘤。肿瘤流行病学研究的主要类型有哪些？描述性研究，分析性研究（病例对照研究、队列研究），实验性研究。何谓队列研究？将特定人群按其是否暴露于某因素或按暴露水平分为n个群组或队列，追踪观察一定比较两组或各组发病率或死亡率的差异，以检验该因素与某疾病有无因果联系及联系强度大小观察性研究方法，其意义大于回顾性研究。何谓发病率：某年该地新发病例数/某年该地平均暴露人口数×100000（1/10万）。患病率：时点患病率：某一时点新旧病例数/该时点人口数×100000（或1000）间患病率：观察期间新旧病例数/同期平均人口数×100000；死亡率：＝某年该地死亡人数/某年该地平均人数×100000（或1000）.病死率：某时期内因某病死亡人数/同时期患该病的人数×100％直接致癌物：进入体内后不需代谢活化作用就能对正常细胞产生诱癌作用的化学物质。致癌力强，快。间接致癌物：进入体内后需经过氧化酶的代谢活化作用方能产生致癌作用的化学物质。促癌剂：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物导致肿瘤形成的化学物质。致瘤病毒有那些类型？DNA肿瘤病毒（HPV，疱疹病毒科，嗜肝病毒科，腺病毒科、多瘤病毒科），RNA肿瘤病毒。癌家族：在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。表现为一个家系几代人多个成员、同一/不同器官——原发性、多发性恶肿瘤。遗传性肿瘤：这些肿瘤是按孟德尔方式遗传的，肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传,亦即由单个基因的异常决定的。多为来源于神经或胚胎组织的肿瘤。如视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等，这类肿瘤既有遗传的，也有散发的。前者的特点是发病年龄轻而且是双侧发生或多发性的。二次突变学说：恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变。两次突变累加，即可完成始动（initiation)，而从良性细胞变成恶性细胞。原癌基因：这些基因在正常细胞中转录活性较低或虽有转录但对细胞无害。原癌基因被活化成为癌基因后便大量地转录，或者发生突变后便转录出异常的产物，这两种情况都会导致细胞癌变。癌基因：人类基因组中存在着一类能促进细胞分裂并有潜在致癌作用的基因（原癌基因，proto-oncogenes），在某些环境因子的作用下，发生突变、重排、扩增或调控列的改变而被异常激活，则成为癌基因。抑癌基因：抑癌基因也称抗癌基因，是指一大类可以抑制细胞过渡生长、增殖，从而遏制肿瘤形成的基因。述原癌基因激活的主要机制：1．逆转录病毒转导2．控制元件插入，转录病毒感染细胞后，病毒DNA插入宿主细胞染色体DNA（插入突变），3．点突变Pointmutation典型实例ras癌基因：p21ras密码子12，13，61是突变“热点”。H-ras第12位密码子GGC变为GTC,编码的氨基酸由甘氨酸变为缬氨酸，这样其产物p21-ras蛋白的结构发生变化而导致基因的活化。4．染色体移位Chromosomaltranslocation不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。5．基因扩增，染色体一定区域DNA的许多次复制造成大量拷贝。6．癌基因甲基化改变人类基因组DNA存在着广泛的甲基化修饰，DNA甲基化状态的改变可导致基因表达和功能的异常，是细胞癌变过程中重要的一步。染色体结构的畸变形式有哪些？缺失(del)、插入(ins)、倒置(inv)、末端重排(ter)、易位(t)、姐妹染色体交换。环状染色体。均质染色区(Homogeneouslystainingregion,HSR)：染色体某个节段、相对解旋、浅染，染色体增长，被复制的DNA串联排列在染色体的同一位置。双微体(Doubleminutechromosomes，DM)：被扩增的DNA脱离染色体，呈分散细小成对的染色质小体。其出现的意义是什么？在人的各种神经系统肿瘤的HSRs和双微体均发现N-myc基因，DMs可见于多种类型的肿瘤细胞，是肿瘤病人主要的细胞遗传学标记。在多种不同类型的肿瘤中,癌基因的扩增和过表达与演进有很强的相关性,在特定的恶性肿瘤中是不良预后的分子标记。端粒（Telomeres）真核生物染色体的物理末端，由富含G-C的寡核苷酸DNA重复序列组成。与邻近的端粒结合蛋白TRF1一起具有维持染色体稳定的功能。端粒可保护染色体不被降解、避免了端对端融合、防止染色体丢失、有助于细胞识别完整染色体和受损染色体。端粒酶（Telomerase）：是一类由RNA主体结构和相关蛋白质构成的多聚酶复合体。它的功能是在相关蛋白质TP的帮助下以自身为模板，逆转录生成端粒所需的重复序列，维持端粒长度的恒定。细胞信号传导途径的基本成分有哪些？细胞外因子，受体，联结蛋白，G蛋白，第二信使，胞内激酶，核受体。酪氨酸激酶受体：大多数细胞生长因子的受体都含有酪氨酸激酶的肽链序列，这类受体统称酪氨酸激酶受体。这些受体具有极为相似的结构。细胞外的一段糖基化肽链是与配体（ligand）结合的部位；中间是单一的疏水性的跨膜区；然后是具有酪氨酸激酶活性的膜内区。G蛋白偶联受体：G蛋白偶联受体包括：大多数激素、神经多肽、神经递质的受体。与酪氨酸激酶偶联受体区别：G蛋白联接受体有7个跨膜区（人称：七次跨膜蛋白受体，R7G）。受体本身没有激酶活性，膜内区与经典G蛋白（即αβγ三联体）相偶联。这类受体通过G蛋白传导信号。简述两种受体信号传导通路。生长因子刺激细胞生长信号/细胞因子信号/抗原结合淋巴细胞表面受体信号→受体酪氨酸激酶通路（6个亚族）G蛋白偶联受体激素G-蛋白偶联受体→G-蛋白→α亚单位→腺苷酸环化酶→→

依赖的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录

DeathDomain：是在TNF受体超家族成员的膜内区，以及介导细胞凋亡的一些联结蛋白中普遍存在的特殊结构域。通过DeathDomain的介导，细胞内的caspase系统和其他激酶通路才能有序地被激活，从而完成细胞凋亡过程。SH2区：最初从癌基因产物src样酪氨酸蛋白激酶中发现的一段保守性氨基酸序列。SH2区结构域功能是特异性结合磷酸化的酪氨酸，其结合的特异性是由磷酸化酪氨酸附近结构，特别是靠近酪氨酸羧基端的几个氨基酸所决定。SH3区：从癌基因产物src蛋白鉴定出来，保守性氨基酸序列，SH3区能特异识别和结合脯氨酸富集区，该区特征为PXXP的氨基酸序列（P-脯氨酸，X-任一氨基酸），结合后定位蛋白调节激活酶的催化活性。小分子量G蛋白Ras在信号转导中的作用及主要调控方式。小分子量G蛋白在细胞生长、分化、细胞骨架、蛋白转运等一系列细胞的重要生命活动中发挥各自的功能。（１）负调控因子（２）正调控因子（３）蛋白的异戊烯基化因子。（１）负调控因子：GTP酶活化蛋白，简称GAP。使GTP酶活化，引起与Ras蛋白或Ras相关蛋白结合的GTP水解，使得Ras类蛋白恢复到静止状态。（２）正调控因子GTP/GDP交换因子（GEF）作用是促使GDP与小G蛋白分离，使小G蛋白与GTP结合并活化。（３）蛋白的异戊烯基化因子：是一类修饰酶。小G蛋白的羧基端一般具有CＡＡＸ氨基酸序列。这段序列需要经过修饰酶的加工处理，小G蛋白才能与细胞内表面的磷脂结合，从而发挥正常功能。肿瘤抗原可分为那几类？各有那些特性？肿瘤特异性抗原：只表达于肿瘤细胞而不表达于正常细胞的肿瘤抗原。TSA可存在于不同个体同一组织类型的肿瘤中；也可以是不同组织学类型的肿瘤所共有。TSA特异性强，是肿瘤免疫的有效靶点。但其激发的肿瘤免疫应答具有MHC限制性。肿瘤相关抗原：既表达于正常细胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。TAA可以用于肿瘤早期诊断的辅助指标及导向治疗的靶点，对疗效的评估、复发转移及预后的判断有一定意义。

述肿瘤免疫中T细胞活化的信号转导特点。肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（APC）加工处理后，形成抗原肽-MHC分子复合物，才能被TCR识别，产生抗原特异性激发信号；还需依赖于APC表达的共刺激分子与T细胞上表达的相应分子结合后产生的共刺激信号。简述肿瘤细胞的免疫逃逸的机制：瘤抗原变异与表达抗原的调变；肿瘤细胞的“漏逸”；瘤细胞表面抗原的封闭或覆盖；肿瘤细胞低表达MHC分子；肿瘤细胞缺乏共刺激分子；肿瘤细胞产生大量抑制因子；Fas/FasL反击等.肿瘤转移：是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种方式（淋巴道、血管或体腔等），到达继发组织或器官后得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤性质相同的继发肿瘤的全过程。简述肿瘤侵袭和浸润的基本步骤。1、原发瘤的增殖扩展2、肿瘤细胞同型黏附与肿瘤细胞的分离

3、肿瘤细胞运动4.

细胞外基质（ECM）酶解简述肿瘤内新生血管的形成过程，列举影响肿瘤新生血管的主要因子。血管生成的基本步骤是：①血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失衡，导致内皮细胞激活，产生血管生成表型；②血管部位细胞外基质改变、基底膜降解，内皮细胞芽生、增殖和迁移；③新生内皮细胞索形成管状毛细血管襻及管腔；④新生血管管腔的贯通。影响肿瘤新生血管的主要因子：血管生长因子和血管生长抑制因子。血管生成拟态：细胞通过自身变形并与细胞外基质相互作用模仿血管壁结构形成可输送血液的管道系统，从而重建肿瘤的微循环并在某个环节与宿主血管相连使肿瘤获得血液供应，将这个过程命名为血管生成拟态(vasculogenic

mimicry)。何谓上皮间质转化(EMT)？谈谈你对EMT与肿瘤转移的理解。上皮间质转化(epithelial-mesenchymaltransition)是指具有极性的上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间质细胞转化的现象。研究中发现，无论是原发瘤还是转移灶，在肿瘤的侵袭边缘发生EMT的肿瘤细胞大多具有干细胞的特性,且其细胞核内都高表达β-连环素(β-catenin)。已有研究证实，这种细胞核内β-catenin高表达与肿瘤高转移率和肿瘤患者低生存率相关。在原发的上皮性肿瘤中，肿瘤转移的第1步是欲转移的肿瘤细胞与其他肿瘤细胞分离并穿过细胞间质向脉管系统迁移，而EMT在介导这一过程中扮演了关键的角色。EMT不仅使癌细胞从原发肿瘤播散出去，也赋予了它们类似于干细胞的自我更新能力。简述黏附分子的分类及与肿瘤转移的关系。1、选择素（selectin）：肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器血管内皮的黏附结合都有选择素的参与。2、整合素（integrins）：主要功能是参与介导不同细胞之间、细胞与ECM的黏附。3、免疫球蛋白超家族类黏附分子：介导同型细胞黏着或异型细胞黏着，但其黏着作用不依赖Ca2+，其中N-CAM在神经组织细胞间的黏着中起主要作用。4、钙粘素（cadherins）：主要参与介导同型细胞间的黏附作用，介导依赖Ca2+的细胞黏着和从ECM到细胞质传递信号。5、CD44：介导多种细胞与细胞、细胞与ECM之间的黏附作用。对肿瘤CD44表达的分析有助于评价肿瘤的转移潜能和判断患者预后。临床部分：1.抗肿瘤药物的细胞动力学分类。细胞周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagents,CCNSA）直接作用于DNA的药物，对细胞整个增殖周期中各期细胞均有杀灭能力的抗癌药。包括烷化剂，如环磷酰胺，与大部分抗癌抗生素，金属类。细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）即仅对增殖周期中的某一期有较强作用的抗癌药。抗代谢药物，植物类。抗代谢类药物:羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等对S期细胞作用显著；植物药:长春碱、长春新碱、秋水仙碱等主要作用于M期。2.WHO三阶梯阵痛原则：三阶梯治疗原则的内涵：按阶梯治疗、口服给药、按时给药、个体化给药、注意具体细节。三3标准：数字评估法的疼痛强度<3分；24小时爆发疼痛的次数<3；计量滴定维持3天以上>3。三无原则：无痛睡眠、无痛休息、无痛工作。3.疼痛评估方法：（1）视觉模拟法（VAS、划线法）、（2）简易疼痛强度分级法（VRS）：0级无痛、1级睡眠不受干扰、2级睡眠受到干扰、3级睡眠受到严重干扰（3）数字分级法：0为无痛，10为最剧烈疼痛。1-4轻度疼痛，5-6中度疼痛，7-10为重度疼痛。4.联合用药原则

1、包括两类以上作用机制不同的药物

2、CCNSA与CCSA配合

3、各药毒性作用不重复

4、2-4个药物最好

5、序贯用药，先CCNSA、后CCSA5.抗肿瘤药物：氟尿嘧啶药物——消化道肿瘤；铂类——肺部肿瘤；蒽环类（阿霉素）——乳腺肿瘤；铂类--肺癌；前列腺癌----多烯紫杉醇。6.新辅助化疗（neoadjuvantorprimarychemotherapy，NC或PcT）是指在恶性肿瘤局部实施手术或放疗前应用的全身性化疗，在局部治疗前先以全身化疗为第一步治疗，局部治疗（手术或加放疗）后继之完成全程化疗而言。综合治疗一部分。新辅助化疗意义：1.能使部分无法根治的肿瘤降期达到可以手术根治；2.可以减少手术中的微小转移，杀死全身的微转移灶，避免远处转移。3.能缩小瘤体减少手术的范围及创伤；7.靶向药物（targetedmedicine）是目前最先进的用于治疗癌症的药物，它通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长。靶向药物是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物，但比较贵，多需联合用药。分类：小分子药物,单克隆抗体.8.抗癌疫苗:预防性疫苗：宫颈癌---HPV疫苗;治疗性疫苗：Provenge—晚期前列腺癌9.什么样的患者需要辅助化疗：1）II期，存在以下高危因素者：T4期肿瘤，组织学分化差，淋巴管、血管浸润，神经侵犯，肠梗阻，局部穿孔，手术切缘阳性或不确定，清扫的淋巴结数不足<12枚。2）III期3）IV期。结肠癌的辅助化疗方案：FOLFOX（5FU+四氢叶酸+奥沙利铂）、LV/5-Fu(不能耐受化疗者）

晚期结肠癌化疗方案：FOLFOX—FOXFIRI(伊立替康+亚叶酸钙+5FU)，FOLFOX（5FU+四氢叶酸+奥沙利铂）针对结肠癌的靶向治疗药物：VEGF

EGFR

西妥昔，贝伐单抗。靶向治疗前测RAS基因，RAS突变越多，疗效越差。野生型效果好。10.维持治疗：肿瘤维持治疗，肿瘤是一种慢性病，需要终身治疗。在完成最初的几个周期化疗并获得了一定疗效后，继续使用一种或两种副作用较小的药物，以巩固和延长已取得的疗效。11.胃癌的分型是什么？早期胃癌的癌组织局限于粘膜及粘膜下层，而不论有无淋巴结转移。进展期胃癌深度超过粘膜下层，其中侵入肌层者称为中期胃癌，侵入浆膜或浆膜外组织者称为晚期胃癌。胃癌的劳伦分型：劳伦氏（Lauren’s）分型法是一种将细胞形态与组织化学结合在一起对胃癌细胞进行分型的方法，这种方法将胃癌分为肠型和弥漫型两型。研究表明，肠型胃癌分化程度较高，多见于老年人，恶性程度低，预后较好；而弥漫型则恰恰相反，往往是未分化型，预后较差，治疗上比较困难。12.超声支气管镜（E-BUS）的适应症1.气管、支气管粘膜下病灶;2.管壁或管外浸润性病;3.纵膈淋巴结肿大鉴别;4.气管、支气管病变治疗后疗效评估;5.肺癌进行纵隔及肺门淋巴结分期;6.肺部病灶与纵隔结构的关系，决定有无手术指征;7.周围支气管小结节病灶;8.判断食道癌有无气管支气管侵犯;9.肺癌的纵膈淋巴结分期（术前淋巴结分期、术后淋巴结转移评估和化疗后纵隔淋巴结再分期）.13.原发性耐药，继发性耐药：在初始治疗无效的原发性耐药和治疗过程中产生的继发性耐药。一种可能是原来存在于体内的耐药细胞亚群，随着敏感细胞被选择性杀死而逐渐聚集、增殖，最终成为主要细胞群，此为原发性耐药；另一种可能是由于化疗药物诱导使细胞特性发生改变，导致耐药性的产生，此为继发性耐药。14.磨玻璃结节（GGN)：GGN是指存在于肺内的局灶性密度增高影，但保留支气管血管束边界，GGN可为部分实性(磨玻璃阴影的一部分完全掩盖肺实质)或非实性(不完全掩盖区域)15.EGFR定义：广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFR下游的信号转导通路主要有两条:Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，PI3K/Akt/mTOR通路。16.何为细胞增殖周期？连续分裂的细胞从前一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的过程，构成一个细胞周期。间期：合成前期（G1）DNA合成期（S）合成后期（G2)有丝分裂期（M）静止期（G0）17.什么是肺癌的个体化策略？一种个体化的肺癌治疗策略，必须依赖临床因素，更必须依赖功能基因组学和功能蛋白组学的因素。预测易感性，对肺癌进行特异性诊断，评估药物的反应性，根据这些驱动基因的改变，来选择合适的靶向，并依此为患者个体制定特异性治疗方案，从而达到很好的治疗效果。18.什么是EFGR-TKI获得性耐药？1.二次EGFR突变;脑内剂量不足;脑内突变与原发灶突变不同,仅有脑部进展,脑部放疗后ERFR-TKI有效;高剂量EGFRTKI临床有效;无剂量限制性毒性。2.通过其他分子激活EGFR通路。3.细胞类型转换；呈现SCLC特征-RBandp53pathways；上皮-间质转换(EMT)-TGFpathway。19.什么是EFGR突变型非小细胞肺癌？非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，在非小细胞肺癌中，基因检测发现有EGFR基因突变，EGFR突变：EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18-21外显子，其中19和21号外显子突变覆盖突变的90%。21外显子点突变-精氨酸代替亮氨酸(L858R)，19外显子缺失突变-removesfouramin