胞磷胆碱思考林在脑外科的应用专家讲座

胞磷胆碱在神经损伤方面应用胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第1页胞磷胆碱Citicoline介绍胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和胆碱组成一个单核苷酸，是人体本身所含有内源性核苷酸。细胞膜磷脂生物合成中间体。胞嘧啶核苷二磷酸—胆碱CDP-choline或cytidinediphosphatecholine二磷酸胞嘧啶—胆碱C14H25N4O11P2=487.3胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第2页神经细胞膜结构

neuralcellmembrane细胞膜，又称质膜，包裹在细胞外面，是细胞与外界环境屏障，也是细胞内外物质交换和信息传递通道。细胞膜结构：细胞膜膜蛋白膜脂糖（少许）磷脂cellmembranephospholipids糖脂胆固醇磷脂酰胆碱磷脂酰乙醇胺脂磷脂酰肌醇phosphatidylcholine胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第3页细胞膜结构图胆固醇磷脂磷脂占细胞膜脂质总量70%以上，且磷脂双分子层组成了细胞膜主要骨架。胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第4页神经细胞膜磷脂生理特点

大量存在于神经组织中含有非常高生物转换率参加维持体内生理平衡维持细胞膜上酶活性细胞内信号和受体连接参加神经冲动传导及传递胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第5页胞磷胆碱与磷脂合成关系在神经系统，磷脂合成主要由胞磷胆碱浓度改变调控。外源性给予胞磷胆碱可加紧磷脂合成，促进受损细胞膜表面和线粒体膜快速修复，维持细胞膜完整性和细胞能量代谢。胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第6页胞磷胆碱体内药代动力学特点

PharmacokineticsandMetabolismLópezG.-Coviella,I.,Agut,J.,VonBorstel,R.,Wurtman,R.J.Metabolismofcytidine(5’)-diphosphocholine(CDP-choline)followingoralandintravenousadministrationtothehumanandtherat.NeurochemInt1987,11:293-7水溶性化合物,生物利用度超出90%。口服CDPC在体内在肠壁、肝脏被水解为胆碱和胞苷，穿过血脑屏障后，在中枢神经系统内重组形成内源性胞磷胆碱。血浆胆碱和胞苷水平在单次剂量口服2h后到达峰值。放射性示踪剂研究表明，外源性胞磷胆碱广泛分布于皮质、白质和中枢灰质核团内。药品消除极为迟缓，天天经过尿液、粪便和呼吸路径排泄少许。Theeliminationhalf-lifeis56hoursforCO2and71hoursforurinaryex-cretion.胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第7页口服胞磷胆碱生物利用度高口服胞磷胆碱吸收完全，含有与针剂相同生物利用度和药代动力学特征。口服和静注4mg/kg胞磷胆碱，每10ml血样放射性占初始剂量放射性百分比平均值曲线图AgutJ,FontE,SacristánA,OrtizJA.Bioavailabilityofmethyl-14CCDP-cholinebyoralroute.Arzneimittelforschung.1983;33(7A):1045-7.%=0.9214C标识生物利用度试验,口服与静注相对生物利用度为：口服血药峰值浓度Cmax=4.19%，峰值时间Tmax=5.5h，半衰期23.1h。胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第8页药理作用MechanismsofAction促进磷脂合成，修复受损神经元细胞膜和线粒体膜。抑制磷脂酶A1、A2活性，降低磷脂分解，阻断细胞凋亡。降低游离脂肪酸（FFA)聚积，降低脂质过氧化反应。阻断兴奋性氨基酸毒性。（稳定携带谷氨酸转运体蛋白脂筏，促进兴奋毒性谷氨酸从突触裂隙去除）。1、保护细胞膜脂质结构

AsPhospholipidPrecursor胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第9页Diglycerides+CDP-cholin

Phosphatidylcholine+MonoglyceridesA.NORMALFreeFattyAcidsDiglycerides+CDP-cholinPhosphatidylcholine+Monoglycerides

B.ISCHEMIAFreeFattyAcidsDiglycerides+CDP-cholinPhosphatidylcholine+Monoglycerides

C.ClTlCOLlNETREATMENT

FreeFattyAcidsExogenousCiticoline

Mehmet

Cansev

Department

of

Brain

and

Cognitive

Sciences,Massachusetts

Institute

of

Technology,Cambridge,MA

02139,USAUridineandcytidineinthebrain:Theirtransportandutilizationbrainresearchreviews52()389–397胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第10页促进脑部磷脂合成修复细胞膜结构口服胞二磷胆碱500mg/天，脑部磷脂含量改变：磁共振波谱分析大脑磷酸二脂（磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺

）含量（注：磷酸二脂为磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺代谢产物）S.M.Babb·L.L.Wald·B.M.Cohen,R.A.Villafuerte；Chronicciticolineincreasesphosphodiestersinthebrainsofhealthyoldersubjects:aninvivophosphorusmagneticresonancespectroscopystudy，Psychopharmacology()161:248–254胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第11页降低游离脂肪酸（FFA)释放Trovarelli,G.,DeMedio,G.E.,Montanini,I.TheinfluenceofCDP-cholineonbrainlipidmetabolismduringischemia.IlFarmaco1982,37:663-8.胞磷胆碱对缺血大鼠花生四烯酸释放影响断头前10分钟给于腹腔注射或1000mg,断头5分钟提取游离脂肪酸，气相色谱法检测花生四烯酸含量（花生四烯酸为FFA一个）*p<0.05;p**<0.01,与未经治疗缺血组相比胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第12页增加胆碱能神经末梢乙酰胆碱释放（胆碱供体）。增加多巴胺、去甲肾上腺素等儿茶酚胺合成。（促进络氨酸羟化酶活性）抑制神经递质（纹状体突触多巴胺）再摄取。

JulioJ.Secades,M.D.,Ph.D.,JoséLuisLorenzo,M.D.Citicoline:PharmacologicalandClinicalReview,UpdateMethodsFindExpClinPharmacol,28(Suppl.B)

2、刺激神经递质系统EffectonNeurotransmitters胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第13页促进纹状体多巴胺合成Agut,J.,LópezG.-Coviella,I.,Wurtman,R.J.Cytidine(5’)diphosphocholineenhancestheabilityofhaloperidoltoincreasedopaminemetabolitesinthestriatumoftheratandtodiminishstereotypedbehaviorinducedbyapomorphine.Neuropharmacology1984,23(12A):1403-6.胞磷胆碱对接收氟哌啶醇治疗大鼠纹状体区高香草酸和二羟苯乙酸浓度（浓度±标准差）影响。两组大鼠（n=5)，一组给于胞磷胆碱（100mg/kg,口服），另一组给于相同剂量水，服用5天。在第五天，在处死动物前90分钟给于氟哌啶醇（0.5mg/kg,腹腔注射）。检测纹状体区高香草酸和二羟苯乙酸浓度。

二羟苯乙酸（g/g)高香草酸（ug/g)水+氟哌啶醇

4±1.143.84±0.79胞磷胆碱+氟哌啶醇

5.59±1.12*4.76±0.38**p<0.01,与对照组相比，注：高香草酸和二羟苯乙酸为多巴胺代谢产物胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第14页有效保护多巴胺能神经元原代培养中脑细胞荧光染色：绿色荧光染色为活性细胞，红色为凋亡细胞。对照组C为原代培养中脑细胞，D片为6-OHDA处理过脑细胞，E片为在加入6-OHDA前，预先加入CC组。可见加入CC后，活性细胞显著增多。荧光显微镜下凋亡细胞观察姜晓燕龚平生吉林大学公共卫生学院卫生部放射生物学重点试验室《神经解剖学杂志》：22（5）511-516胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第15页恢复ATP酶活性

线粒体ATP酶、Na-KATP酶增加葡萄糖摄取减少乳酸堆积增加脑血流量JulioJ.Secades,M.D.,Ph.D.,JoséLuisLorenzo,M.D.Citicoline:PharmacologicalandClinicalReview,UpdateMethodsFindExpClinPharmacol,28(Suppl.B)

3、促进脑组织能量代谢Improvecerebralenergymetabolism胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第16页促进大脑能量代谢*******胞磷胆碱组：250mg/kg/bid服用三天Nagai,Y.,Nagaoka,A.EffectofCDP-cholineonglucoseuptakeintovariousbrainregionsinthecerebralischemicrats.JpnPharmacolTher1985,13(9):235-9.促进缺血再灌注后对葡萄糖摄取胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第17页促进脑水肿重吸收降低水肿体积**抚慰剂：生理盐水0.3ml/d胞磷胆碱:100mg/kg/d500mg/kg/d共7天Cohadon,F.,Richer,E.,Poletto,B.étuded’unprécurseurdesphospholipidesdansletraitementdescomastraumatiquesgraves.Neurochirurgie1982,28:287-90.胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第18页药理作用小结促进磷脂合成，保护和修复受损神经元细胞膜，恢复细胞膜功效；同时降低FFA聚积，降低脂质过氧化反应。促进神经递质合成，改进患者学习、注意和记忆功效。改进脑组织能量代谢，促进神经功效恢复。胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第19页思索林临床适应症缺血性、出血性脑卒中后遗症脑外伤或脑术后后遗症缺血缺氧性脑病（新生儿、CO、酒精）认知障碍（AD、血管性痴呆）帕金森4123思索林含有广泛临床适应症视神经萎缩病变（青光眼、钝挫伤、弱视等）

5胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第20页胞磷胆碱临床试验--颅脑外伤胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第21页促进患者术后意识恢复及神经功效康复Cohadon,F.,Richer,E.CDPcholineinseveretraumaticcoma:Adoubleblindstudy.En:Novelbiochemical,pharmacologicalandclinicalaspectsofcytidinediphosphocholine.V.Zappia,E.P.Kennedy,B.I.Nilsson,P.Galletti(Eds.),ElsevierSciencePublishingCoInc,Amsterdam,1985,299-303.意识水平恢复良好患者数量P<0.01意识水平恢复与时间和治疗关系*p<0.05,**p<0.01*****患者120天后自主行走百分比P<0.01严重颅脑损伤病人治疗组：n=30,750mg/d，静注一周，后改为口服600mg/d,连续4周对照组：n=30胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第22页改进颅脑损伤患者认知障碍和运动障碍

DeBlas,A.,Martínez-Cubells,J.,Hernando,C.Valoracióndelaefectividaddelaciticolinaeneltratamientodelostraumatismoscraneoencefálicos.MedClin(Barc)1996,87(Supl.1):41-4.试验组：n=100,1000mg/d,静注一周后，口服600mg/d,连续四面对照组：n=100治疗6个月后遗留认知障碍后遗症患者百分比治疗6个月后遗留运动障碍后遗症患者百分比胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第23页改进重症外伤患者预后提升患者生活质量统计分析921位严重脑外伤患者（Glasgow昏迷评分≤8分）治疗组:n=419对照组：n=502Ragguenneau,J.L.,Jarrige,B.Enquêtenationalesurlessuitesdestraumatismescraniensgraves:analysedes219traumatismestraitésparCDP-choline.Agressologie1992,29:439-43.胞磷胆碱对患者预后影响（结果为百分比）预后胞磷胆碱治疗组（n=419)%对照组（n=502)%死亡35*43植物状态56需要照料7*15独立生活49*36*p<0.001与对照组相比

胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第24页显著减轻脑水肿，缩短住院日脑外伤患者外伤后脑水肿过程影响（GCS分值为5-7分）治疗组：n=78,1000mg/d,治疗14天对照组：n=78

Lozano,R.CDP-cholineinthetreatmentofcranio-encephalictraumata.JNeurolSci1991,103:S43-S47.胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第25页显著改进轻型急性创伤性脑损伤患者病情80例TBI患者（GCS评分14一15分）对照组：n=40,尼麦角林片10mg,3次/天,治疗4周。治疗组：n=40,尼麦角林片+胞二磷胆碱胶囊0.2g,3次/天，治疗4周。*p<0.05;**p<0.01王毅杨芳王晓丽张赛等天津武警医学院从属医院***胞磷胆碱思考林在脑外科的应用第26页改进轻中度脑外伤后脑震荡综合症治疗组

n=20对照组

n=20Levin,H.S.TreatmentofpostconcussionalsymptomswithCDPcholine.JNeurolSci1991,103: