群随机试验1(安医2011.12)

群随机试验设计及其在

公共卫生中的应用刘沛东南大学公共卫生学院2011年12月31日前言评价临床药物治疗效果时，对观察个体随机分组并设立对照进行研究的方法，即个体随机对照临床试验(IRCT)，已是医学界公认的评价干预措施是否有效的“金标准(GoldStandard)”特征：研究对象所接受的干预措施是治疗性的，如：药物、手术、放疗、介入等，是这种个体化的随机对照临床试验的一个鲜明特征。目的：观察干预对某一个体的有效性和安全性。前言

公共卫生研究中，干预措施往往是非治疗性的，如：疫苗接种、健康宣教、生活方式改变、卫生照料制度改进等；观察的对象也不再是个体而往往是群体（社区、学校、家庭等）。因此其研究设计和数据分析与传统个体随机试验不同。

近年发展起来的群随机试验设计与统计分析方法为非治疗性干预措施的评价提供了一套新方法，并在国外已被逐渐认同为是进行非治疗性干预措施评价的“金标准”。何谓群随机试验？群随机试验(clusterrandomizationtrial,CRT)是指将一些完整的社会群体，而不是将单个观察个体随机分配到不同干预组的研究方法。有时也称成组随机试验(grouprandomizationtrails)。群随机的单元多种多样，可以小到家庭、病房、班级，大到学校、医院、工厂乃至整个社区。

也已见将运动队、部落、宗教团体和性倾向群体作为群随机单元的报道。区别于传统随机试验和整群抽样调查群随机试验和传统随机试验间鲜明而重要的区别：

随机化单位和统计推断单位间的不一致群随机试验和整群随机抽样调查的本质区别：整群抽样是从确定的总体中随机抽取一定数量的群,但并不涉及将这些群随机分配到不同组进行干预试验。

群随机试验的特点群间变异

同一群内个体的反应比不同群间个体的反应有更大的相似性，从而造成的群间变异是群随机试验有别于个体随机试验的主要特点，也是群随机试验的一个重要特征。在进行群随机试验设计与数据分析时，必须考虑到群变异。造成群间变异的原因群间变异的原因群内观察个体的选择某些重要的环境特征传染病在群体中传播的特征群内个体的相互影响为什么要采用群随机试验？

满足伦理学要求降低研究费用控制实验污染（ExperimentalContamination)从现有文献看，控制实验污染是最常见的原因

采用群随机试验实例(一)Sommer等报道的补充维生素A对儿童死亡率影响的群随机试验中，印度尼西亚的450个村庄被随机分配到维A补充组和对照组。采用个体随机设计是不可行的，且很可能发生试验组误服安慰剂，对照组误服维Ａ的实验污染。COMMIT试验:设置配对社区时，既考虑到社区间的距离不要太远，以免增加调查、监测和干预上的难度，又不宜太近，以免在试验社区中进行的健康教育活动影响到不开展健康教育活动的对照社区，有效降低了实验污染。采用群随机试验实例(二)爱丁堡乳腺癌试验随机选取社区医疗单位而不是个体病人作为实验组和对照组。*事先无法得到完整的病人名单用于抽样的实际问题*随机选取病人将会产生实验污染研究者认为，若对照组妇女知道试验组妇女可得到定期医学检查，她们也将要求医生对其进行定期医学检查。在这个调查中对每个妇女进行随机分配根本就不会被全科医生和他们的病人所接受。采用群随机试验实例(三)

一些现实问题也会影响对群随机设计的选择：Farr等研究某种滴鼻剂和安慰剂对降低呼吸道疾病发病率的效果，随机分配的单元是家庭而非个人，他们认为将家庭成员安排在同一治疗组内会提高顺从性。传染病的人群研究中常常需要采用群随机设计：根据免疫学原理，有些没有注射疫苗的人因群体免疫的效应而得到了免疫保护，在减毒活疫苗的人群试验中这一现象尤其突出。

因此，对这类试验，随机分配个体是不合适的。误用传统试验设计与统计方法分析群随机试验不良后果

将适合于分析个体随机试验的统计方法应用于分析群随机试验实际上是在玩弄一种自我欺骗的数字游戏，这样的分析结果不应被接受。

--美国流行病学家Gounfield这是因为，群内各个体间存在相互影响，是非独立的，这样就不能采用传统统计方法进行样本含量估计和数据分析。传统的样本含量估计公式将低估群随机试验的样本含量，结果往往是抽取的研究对象太少，研究的把握度太低而不能得出预期结果；传统统计方法的数据分析意味着已假定群内个体间相互独立，无群间变异，这将导致一个P值偏小的分析性偏性，得到了一个虚假的统计显著性结果。（举例）

表1试验组和对照组各12所学校随访2年后学生吸烟情况

合计吸烟率:不吸烟一代组58/1,341=0.043;现有课程组91/1,479=0.062

表2传统χ2检验与群随机试验χ2检验结果比较

上例说明：应用传统的统计方法进行群随机试验的数据分析，将导致P值偏小的分析性偏性，得到了一个虚假的统计显著性果。群随机试验在疫苗临床试验中的应用疫苗临床试验的特点接种疫苗不仅能保护个体免于感染，而且即使在仍有一定比例的人并未产生免疫力的条件下，也能在社区水平上阻止疾病的传播。因此，对疫苗免疫效果的评价，不仅要考虑个体效应而且要考虑群体效应（Herdeffects).大规模疫苗试验（III,IV期）效果评价

直接效应：疫苗直接作用于被接种者总效应间接效应：疫苗的接种间接保护了未接种者（群体免疫，HI)IRTs:只能评价直接效应，低估了总效应。CRTs：既能估计直接效应也能估计间接效应。Born(2005)提出两水平随机方法（Doubleradomizationprocedure)如何选择IRTs,CRTs,pCRTs1、疫苗间接效应和总效应评价的重要性；2、划定流行病试验单位的能力；3、亚组间传播概率的同质性；4、个体随机实施的可行性；5、群随机组织实施的可行性；6、样本含量。实例：使用群随机试验评价流感疫苗

免疫效果（JAMA.2010）目的：为了评价使用流感疫苗免疫儿童和青少年（1.5-15岁）是否能保护社区其他人群。方法：采用群随机试验选择49个社区中的947名1.5-15岁的青少年在盲态条件下按所在社区随机给予流感疫苗和甲肝疫苗，2356个社区成员不给予接种。随访2008.11-2009.6.结果：疫苗覆盖率，流感：83%，甲肝：79%；

在未接种者中，流感疫苗组3.1%，甲肝疫苗组7.6%防护率61%（P=0.03）;

在所有的研究对象中，流感疫苗组4.5%，甲肝疫苗组10.6%，总防护率59%（P=0.04）;结论：使用流感疫苗免疫儿童和青少年可显著保护社区的未免疫居民，从而有效阻断流感在社区水平上的传播。实例2口服霍乱疫苗的有效性和安全性评价—

群随机双盲安慰剂对照试验(Lancet,2009)

目的：评价改良霍乱疫苗对印度流行区人群有效性和安全性方法：107774名研究对象按居住地随机分配到试验组（n=52212,k=1966）和对照组（大肠杆菌K12,n=55562,k=1967），在盲态下给予试验组和对照组2次口服剂量，随访2年。结果：试验组：20,安慰剂组：68；保护效率：67%，99%下限35%，P<0.0001结论；改良法安全有效，可用于1-5岁流行区儿童霍乱预防实例3、群随机试验在伤寒疫苗效果观察中的

应用研究（IVI,中国广西）方法

采用群随机试验方法确定试验组和对照组所需样本,并组织实施大规模疫苗接种,在试验组接种伤寒Vi疫苗、对照组接种流脑疫苗。结果

根据组群随机试验方法计算共需要观察对象96121人,分为108个群。根据群大小、地理位置(城乡)及性质(学校、机关、厂矿、人口特征)分层配对,确定试验组为53个群共44054人,对照组为54个群共4842人。对两组主要混杂因子(年龄、性别、居住地点、主要人群的经济收入、受教育程度、主要职业)进行分析,发现两组间具有较好的均衡性。结论

群随机试验应用于大规模疫苗效果观察试验,能较好地控制组间混杂因子,使干预效果得到科学评价;实施也比较简单,被干预对象容易接受,可行性好。专著介绍近年来，群随机试验因其能有效控制试验污染并显著降低试验费用在国外得到较为广泛的应用。

《公共卫生研究中群随机试验设计与分析方法》西安大略大学AllanDonner

教授主编东南大学刘沛教授翻译科学出版社2006年6月出版专著介绍

该书为国际上第一本系统介绍群随机试验方法的专著，具有两个特点：一、系统性和完整性第1-5章是对群随机试验的一般性介绍，包括群随机试验的基本概念、发展史、研究设计、样本含量估计、群随机试验涉及的伦理学问题等；第6-9章论述了群随机试验的统计分析方法，重点介绍了二项分类资料、计量资料、等级资料和随访资料的分析方法；最后，还详细介绍了群随机试验研究报告的撰写原则与注意事项。二、理论密切联系实际，在阐述新的概念和介绍统计方法时，引入了大量的公共卫生实例，这些实例对实际工作者具有重要的启发和引导作用。因此，本书既可作为公共卫生研究工作者的参考书也可作为公共卫生专业学生的教科书。谢谢！随机化单位和统计推断单位间的不一致Fisher

在创立实验设计理论时假定：在实验研究中,被随机化的单位就是分析单位,并在此基础上建立了一系列传统的统计分析方法群随机试验的随机化单位是群体,而统计推断单位常常是个体。如：在评价社区干预对重度吸烟者的戒烟效果时,随机化单位是社区,而统计分析单位则为吸烟者的年龄、性别、教育水平、抽烟状态等个体指标。

群内观察个体的选择造成群间变异在群单元为医疗单位的群随机试验中，选择到某一医疗单位就诊的病人，其特征可能与他们医生的年龄和性别有关，而病人的特征常常与治疗的效果有关。这样，由于病人对医疗单位的选择，在这些医疗单位间就产生了群间变异。相似的情况也可出现在以工作场所为单元的群随机试验中，其中雇员和雇主根据某些特性，如社会经济状况或道德观念等进行双向选择。

某些重要的环境特征产生群间变异托儿所内传染病的发生可能与该所的环境条件有关。不同地区的地方法规则能影响禁烟项目的成功率。当把家庭或家族作为随机单元时，环境和遗传的联合效应将造成群间变异。

传染病在家庭内比在家庭外传播更快的特征造成群间变异

传染病在某些群体内的流行率