大容量注射剂生产技术

项目四注射剂生产技术任务二大容量注射剂生产技术大容量注射剂制备工艺流程一生产环境要求二大容量注射剂的制备三质量评价四检验入库五企业案例六

大容量注射剂大容量注射液（largevolumeinjections，LVI）俗称输液（infusions），指并直接大量输入静脉的液体灭菌制剂（除另有规定外，一般不小于100ml，生物制品一般不小于50ml），临床应用极为广泛。

大容量注射剂它是注射剂的一个分支，通常包装于玻璃瓶或塑料瓶或软袋中，不含防腐剂、抑菌剂，使用时通过输液器持续滴注输入静脉，向患者体内快速输注药物或补充营养，维护机体的水、电解质与酸碱平衡。在临床医疗中，特别是危重患者的抢救中具有不可替代的作用。大容量注射剂制备工艺流程一原辅料的准备→配制→滤过→灌封→灭菌→检漏→质检→包装等；环境区域化分：洁净区（精滤、灌装、封口、冷却）与控制区。大容量注射剂制备工艺流程生产环境要求二生产环境要求相比于小容量注射剂的生产工艺，大容量注射液对生产环境的洁净度要求更高。不同的制备工艺过程对环境的洁净度有不同的要求。大容量注射液为最终灭菌的无菌制剂产品，按照GMP要求，输液的生产环境分为一般生产区、D级洁净区、C级及C级背景下的局部A级洁净区。生产环境要求

一般生产区包括瓶外洗、灭菌、灯检、包装等；D级洁净区包括瓶粗洗、轧盖等；C级洁净区包括瓶精洗、配制、过滤、灌装、压塞，其中瓶精洗后到灌封工序的暴露部分需局部A级。生产环境要求

空气洁净级别不同的相邻房间之间、洁净室区与非洁净区之间的压差应不低于10Pa，以防止污染。车间设计时，生产相联系的功能区要相互靠近，合理布置人流和物流，以达到管线短捷、物流顺畅，避免人流和物流的交叉。大容量注射剂的制备三大容量注射剂所用原料应为优质注射用原料，注射用水应新鲜制备。配置采用浓配法，通常加入针用活性炭处理，活性碳有吸附热源、杂质和色素的作用。配置要求、基本操作及所用器具、设备及其处理方法等基本与小容量注射剂相同。配制、过滤1.配制、过滤人员要求:操作人员应身体健康，每年体检一次，并建立健康档案。操作人员按生产区域进行划分，严格遵守工作服穿戴制度，并不得将工作服穿出该区域。不得将头发、胡须外露，不得化妆，不得佩带饰物、手表，操作前后、接触污物后均应洗手并且消毒。工作服应定期清洗，更换。配制、过滤1.配制、过滤配制、过滤1.配制、过滤过滤：输液过滤一般采用三级过滤，生产中通常先以钛滤器脱碳过滤，再分别以0.45um和0.22um的微孔滤膜过滤器过滤，既可以有效地除去输液中的微粒，也可以进一步控制微生物污染水平。过滤后的药液须取样检查，含量、色泽、pH、可见异物等合格后灌装。大容量注射剂灌封包括灌注、塞胶塞、轧铝盖等操作，要求装量准确，铝盖紧封，药液灌装温度维持在50℃较好，防止细菌粉尘污染，目前生产中多采用旋转式自动灌装机，自动放塞机、自动落盖轧口机，实现生产联动化，提高了效率和产品质量。灌封完成后，应进行检查，对于轧口不严、松动的输液应剔除处理。灌封2.灌封灭菌3.灭菌除采用无菌操作生产的注射剂外，注射液在灌封后须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。灭菌要求是杀灭微生物，以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。一般从配液倒灭菌不宜超过4小时。包装4.包装输液经质量检验合格后，应立即贴上标签，标签上应印有品名、规格、批号、日期、使用注意事项、制造单位等项目，以免发生差错，并供使用者随时备查。贴好标签后装箱，封妥，送入仓库。包装箱上亦印上品名、规格、生产厂家等项目。装箱时应注意装严装紧，便于运输。质量评价四质量评价

大容量注射剂剂量较大，故对无菌、热原，可见异物、不溶性微粒的质量要求更加严格。可见异物与不溶性微粒检查,可见异物是指在规定的条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度>50µm。检测方法有灯检法和光散射法。由于肉眼目视只能检出50µm以上的粒子，药典规定还应对静脉注射液进行肉眼不能目视的小粒径不溶性微粒检查。

质量评价热原、内毒素与无菌检查:每批输液均需按《兽药典》2020年版有关规定的方法进行热原或内毒素与无菌检查，应符合规定。含量、pH及渗透压检查:根据品种，按《兽药典》2020年版中的有关规定检查。检验入库五检验入库外包完毕，产品送入待验品库，填写请检单，请QC抽取样品按质量标准进行检验。检验合格后填写放行单，取得产品合格证后，办理成品入库手续检验入库企业案例六企业案例【处方】氯化钠8.6g，氯化钾0.3g，氯化钙（含2份结晶水）0.33g，注射用水1000ml。【制法】称取氯化钠、氯化钾溶于处方总量约10%的注射用水中，加0.1%（g/ml）的活性炭，以浓盐酸调pH至3.5-6.5，煮沸5-10分钟，再加入氯化钙溶解后，停止加热，过滤除炭，加新鲜的注射用水至全量，再加入少量活性炭，粗滤、精滤，经含量及pH测定合格后灌封，116℃热压灭菌40分钟。复方氯化钠输液企业案例【注解】①制备过程中