药物化学镇静催眠抗癫痫

药物化学镇静催眠抗癫痫第五章镇静催眠药和

抗癫痫药

Sedative-Hypnotics&Antiepileptics第2页,共83页，2024年2月25日，星期天第一节镇静催眠药

sedative-hypnotics3睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办？第3页,共83页，2024年2月25日，星期天作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生不同作用镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限，而只有量的差别。镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。

一.简介小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡第4页,共83页，2024年2月25日，星期天巴比妥类（20世纪初）苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）新型镇静催眠药（20世纪90年代）按化学结构分为三类分类：镇静催眠药的分类第5页,共83页，2024年2月25日，星期天二、苯并二氮杂卓类药物发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好、安全作用：作用靶点为中枢的苯二氮卓受体目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为

镇静、催眠、抗焦虑的首选药物主要内容：基本结构发展及常用药物构效关系代表药物：地西泮第6页,共83页，2024年2月25日，星期天（一）基本结构1，4-苯并二氮杂卓3H-or1H-1,4-Benzodiazepine第7页,共83页，2024年2月25日，星期天苯并二氮卓类药物结构特征苯二氮卓母核:苯环与七元亚胺内酰胺环拼合而成

第8页,共83页，2024年2月25日，星期天(二)结构分类

1.安定类:地西泮

2.唑仑类:三唑仑

3.噁唑仑类:美沙唑仑

4.替唑仑类:依替唑仑第9页,共83页，2024年2月25日，星期天1.安定类氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。结构简化后得到地西泮（Diazepam,安定）,为目前临床上常用药物

(二)结构分类地西泮氯氮卓第10页,共83页，2024年2月25日，星期天地西泮在体内代谢后生成羟基安定即替马西泮(Temazepam)。进一步代谢成去甲羟基安定即奥沙西泮(Oxazepam)。他们与地西泮相似的疗效，但副作用低于地西泮替马西泮奥沙西泮地西泮1.安定类第11页,共83页，2024年2月25日，星期天随后研究的劳拉西泮(Lorazepam,去甲氯羟安定）也是一个体内有较长半衰期，而且安眠作用较强,均无明显的副作用的药物。劳拉西泮奥沙西泮地西泮1.安定类第12页,共83页，2024年2月25日，星期天将7位氯代以强吸电子的硝基制得的硝西泮(硝基安定Nitrazepam),其催眠作用较好,用量小,无成瘾性,且还具有较好的抗癫痫作用。另外,还有氟西泮(flurazepam)硝西泮氟西泮地西泮1.安定类第13页,共83页，2024年2月25日，星期天

研究发现在苯并二氮卓环的1，2位上再并合另一个杂环，它们的镇静、催眠和抗焦虑作用明显增加，对代谢稳定，也提高了药物与受体的亲和力。

2.唑仑类艾司唑仑(Estazolam）三唑仑(Triazolam)阿普唑仑(Alprazolam)第14页,共83页，2024年2月25日，星期天3.噁唑仑类在4，5位并入四氢噁唑环获得卤噁唑仑（Haloxazolam）及美沙唑仑（Mexazolam）等。在代谢过程中，四氢噁唑环会代谢除去

R1R2R3R4NamesHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamCH3ClClH美沙唑仑Mexazolam第15页,共83页，2024年2月25日，星期天将苯二氮卓的苯环换成噻吩环，仍保留苯二氮卓类的安定作用，如依替唑仑（Etizolam）和溴替唑仑（Brotizolam）4.替唑仑类溴替唑仑依替唑仑第16页,共83页，2024年2月25日，星期天小结：苯二氮卓类药物的结构类型母环：1，4苯并二氮杂卓安定类唑仑类噁唑仑类替唑仑类第17页,共83页，2024年2月25日，星期天(三)苯并二氮卓类药物的构效关系

1.A环7位引入吸电子基团能增强生理活性——硝西泮当A环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性替唑仑类第18页,共83页，2024年2月25日，星期天(三)苯并二氮卓类药物的构效关系

2.B环1位N上引入长链烃基可延长作用1，2位上并合三氮唑可提高稳定性3位的—个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低，且光学异构体活性有差别——奥沙西泮4，5位双键饱和可导致活性降低，拼入含氧的噁唑环稳定性增加——噁唑仑类第19页,共83页，2024年2月25日，星期天(三)苯并二氮卓类药物的构效关系

2.B环

七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构

第20页,共83页，2024年2月25日，星期天(三)苯并二氮卓类药物的构效关系

3.C环5位为苯基取代，专属性很强，若以其它基团替代，活性降低在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性氟西泮第21页,共83页，2024年2月25日，星期天地西泮，安定1、结构命名

代表药物——地西泮

1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮标示氢外加氢第22页,共83页，2024年2月25日，星期天

杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。什么是“标示氢”？标氢的命名，1）用来区别不同的异构体；

2）给出主要功能基的位置。第23页,共83页，2024年2月25日，星期天若杂环上尚未含有最多数目的非聚集双键，则多出的氢原子称为外加氢。即经过加氢使环双键饱和了的氢。命名时要指出氢的位置及数目，全饱和时可不标明位置。例如：什么是“外加氢”？1,2,3,4-四氢喹啉2,5-二氢吡咯四氢呋喃第24页,共83页，2024年2月25日，星期天代表药物——地西泮

2,3-二氢-1H-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓1,2-二氢-3H-标氢原则为有功能基的优先，故以2H表示，1，3位按加氢处理第25页,共83页，2024年2月25日，星期天地西泮，安定遇酸(或碱液)受热易被水解---水解性2、化学性质

代表药物——地西泮

酰胺水解-----1,2开环烯胺水解-----4,5开环第26页,共83页，2024年2月25日，星期天在胃酸作用下，4,5-开环进入碱性肠道，又闭环4,5-开环，不影响生物利用度可逆性水解代表药物——地西泮

如何通过结构修饰避免1，2位的水解？第27页,共83页，2024年2月25日，星期天代表药物——地西泮

在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化苯环酚羟基化1，2位开环等1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性:奥沙西泮3、药物代谢奥沙西泮地西泮如何用化学方法区别地西泮与奥沙西泮?第28页,共83页，2024年2月25日，星期天代表药物——地西泮

4、化学合成甲基化还原酰化环合乌洛托品3-苯-5-氯嗯呢第29页,共83页，2024年2月25日，星期天中枢神经抑制性递质

－氨基丁酸（GABA）作用于GABA受体，导致中枢神经系统抑制。

苯二氮卓受体与GABA受体复合

5、作用机理代表药物——地西泮

第30页,共83页，2024年2月25日，星期天三、新型镇静催眠药NonbenzodiazepineGABAAAgonists

1、唑吡坦2、扎来普隆

3、佐匹克隆第31页,共83页，2024年2月25日，星期天第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐选择性与苯二氮卓ω1受体亚型结合唑吡坦唑吡坦酒石酸唑吡坦第32页,共83页，2024年2月25日，星期天AnothernewkindofsedativehypnoticsisZaleplon(Sonata).Itbelongstopyrazo-pyrimidines(吡唑并嘧啶类）.扎来普隆第33页,共83页，2024年2月25日，星期天Zopiclonebelongedtothepyrrolidones（吡咯酮类）whichareusedinclinic.Itreactsrapidlyanditcanimprovethequalityofsleep.Butitwillcauseabstinentsymptom（戒断症状）afterdrugwithdrawalsuddenly.佐匹克隆第34页,共83页，2024年2月25日，星期天小结1.熟悉镇静催眠药的分类及结构类型;熟悉苯二氮卓类镇静催眠药构效关系2.掌握地西泮(安定)的结构、性质、代谢、临床应用及合成路线3.了解镇静催眠药的发展现状、作用机制及新型镇静催眠药第35页,共83页，2024年2月25日，星期天第二节抗癫痫药Antiepileptics第36页,共83页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物分类（化学结构）中枢抑制作用

环内酰脲类

巴比妥类及其同型物苯巴比妥乙内酰脲类及其同型物苯妥英钠

苯并氮卓类

苯二氮卓类地西泮二苯并氮杂卓类卡马西平

其它类

GABA类似物卤加比脂肪羧酸类丙戊酸钠第37页,共83页，2024年2月25日，星期天（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物环状丙二酰脲本身并无治疗作用，只有其5位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。

一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物5，5-双取代1903年1912年第38页,共83页，2024年2月25日，星期天环丙二酰脲衍生物5位双取代（一）基本结构通式：结构特征：具有5,5-二取代基的环丙二酰脲结构

第39页,共83页，2024年2月25日，星期天（二）常见巴比妥类药物（分类）长时 巴比妥苯巴比妥

t1/2=6-8hr镇静、催眠、抗癫痫中时 异戊巴比妥环己巴比妥

t1/2=3-6hr镇静、催眠、麻醉前给药短时司可巴比妥戊巴比妥

t1/2=3hr镇静、催眠、麻醉前给药超短时海索巴比妥硫喷妥钠

t1/2

数分钟催眠、静脉麻醉 第40页,共83页，2024年2月25日，星期天1.长时6～12h镇静催眠抗癫痫（二）常见巴比妥类药物（分类）第41页,共83页，2024年2月25日，星期天镇静催眠麻醉前给药2.中时4～6h（二）常见巴比妥类药物（分类）第42页,共83页，2024年2月25日，星期天催眠静脉麻醉药3.短时2～3h（二）常见巴比妥类药物（分类）第43页,共83页，2024年2月25日，星期天催眠静脉麻醉药4.超短时1h左右（二）常见巴比妥类药物（分类）第44页,共83页，2024年2月25日，星期天(三)构效关系巴比妥类药物属于结构非特异性药物作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质解离常数（pKa）脂水分配系数（lgP）作用时间的长短——体内的代谢过程第45页,共83页，2024年2月25日，星期天1）解离度与药效的关系：在生理pH下，pKa越大，分子离子比越大，药物越易吸收；药物发挥作用应有适当的解离度第46页,共83页，2024年2月25日，星期天1）解离度与药效的关系：为什么巴比妥酸无活性？

巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障。进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用

pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.055-苯巴比妥酸3.750.02第47页,共83页，2024年2月25日，星期天1）解离度与药效的关系：为什么5,5-双取代巴比妥酸才可能有活性？分子态易于吸收及进入中枢发挥作用苯巴比妥、海索比妥未解离的分子分别为50%和90.91%,可进入中枢产生活性海索比妥的作用比苯巴比妥快苯巴比妥海索比妥第48页,共83页，2024年2月25日，星期天什么是脂水分配系数？脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw2）脂水分配系数与药效的关系：第49页,共83页，2024年2月25日，星期天2）脂水分配系数与药效的关系：应有合适的的脂水分配系数脂溶性

利于透过细胞膜水溶性利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位药物固体制剂药物溶液（水液）药物溶液（血浆）崩解、溶解脂质膜第50页,共83页，2024年2月25日，星期天5位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用2）脂水分配系数与药效的关系：第51页,共83页，2024年2月25日，星期天2）脂水分配系数与药效的关系：硫喷妥（ThiopentalSodium）将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加硫喷妥，起效快速效、短效全麻药第52页,共83页，2024年2月25日，星期天代谢难易与药物持续作用时间代谢途径：5位取代基的氧化易氧化

药物作用时间短不易氧化

药物作用时间长3）5位取代基对药效的影响：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短第53页,共83页，2024年2月25日，星期天(三)构效关系巴比妥类药物属于结构非特异性药物作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质解离常数（pKa）脂水分配系数（lgP）作用时间的长短5位上的两个取代基在体内的代谢快慢第54页,共83页，2024年2月25日，星期天构效关系小结作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基)有关

1）5位双取代基为H，无活性，碳原子总数以4-8最好；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。第55页,共83页，2024年2月25日，星期天1、弱酸性：烯醇互变，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；

例：异戊巴比妥弱酸性，不溶于水；异戊比妥钠碱性，溶于水，可作注射用药；（四）化学性质第56页,共83页，2024年2月25日，星期天2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、pH有关

:10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化pH↑,水解↑（四）化学性质第57页,共83页，2024年2月25日，星期天(五)巴比妥类药物的合成通法以丙二酸二乙酯为原料R1,R2不同时，先引入较大取代基第58页,共83页，2024年2月25日，星期天(五)巴比妥类药物的合成通法R1,R2不同时，先引入较大取代基第59页,共83页，2024年2月25日，星期天镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑

缺点：成瘾性、耐受性、安全范围使用受限（六）临床应用自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。第60页,共83页，2024年2月25日，星期天巴比妥类药物内容小结基本结构分类构效关系理化性质合成通法第61页,共83页，2024年2月25日，星期天1、为什么巴比妥酸和5-单取代巴比妥酸没有镇静催眠作用？2、试从药物的不稳定性角度思考，为什么巴比妥类药物的钠盐不能做成水针剂。3、写出以下药物结构式：三唑仑、艾司唑仑、地西泮、奥沙西泮、酒石酸吡唑旦、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平思考题第62页,共83页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物分类（化学结构）

环内酰脲类

巴比妥类及其同型物苯巴比妥乙内酰脲类及其同型物苯妥英钠苯并氮卓类

苯二氮卓类地西泮二苯并氮杂卓类卡马西平其它类

GABA类似物卤加比脂肪羧酸类丙戊酸钠第63页,共83页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类同型物第64页,共83页，2024年2月25日，星期天苯妥英钠sodiumphenytoin一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

第65页,共83页，2024年2月25日，星期天二）理化性质

1、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触

2、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。

苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。第66页,共83页，2024年2月25日，星期天三）体内代谢主要被肝微粒体酶代谢主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲约20%以原形由尿排出具有“饱和代谢动力学”的特点第67页,共83页，2024年2月25日，星期天四）作用治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效第68页,共83页，2024年2月25日，星期天卡马西平carbamazepine，CBZ一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构

三、二苯并氮杂卓类第69页,共83页，2024年2月25日，星期天

二）化学命名

5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺

稠环化合物的命名规则：一个确定为基本环，另一个为附加环1、基本环的选择原则：（1）含N原子的为基本环（2）无N原子时，选含优先原子的杂环为基本环，O、S、P（3）含杂原子多的为基本环（4）含杂原子种类相同时，先大环为基本环

三、二苯并氮杂卓类卡马西平第70页,共83页，2024年2月25日，星期天

二）化学命名

5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺

稠环化合物的命名规则：1）基本环各边按顺序标以a,b,c。。。。。2）附加环各原子按顺序标以1，2，3.。。。3）附加环并［附加环数字-基本环字母］基本环

卡马西平三、二苯并氮杂卓类第71页,共83页，2024年2月25日，星期天

举例：第72页,共83页，2024年2月25日，星期天三）理化性质1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物,变成