临床试验设计要点注册与报告30Aug2011-Beijing

临床试验的设计要点、

注册与报告刘建平北京中医药大学循证医学中心2011.08.30

一、临床试验的基本概念临床试验是针对某一患病人群所进行的有计划的干预效果评价试验。其目的是通过从样本人群获得的试验结果应用于普通患病人群作出的推论。从动物或健康志愿者得到的结果并不能反映干预措施实际效果。因此，对干预效果的评价必须通过临床试验获得。随机对照临床试验是干预措施效果评价的金标准。临床试验的结构图临床试验的特征研究对象为(患病)人群有对照组有干预措施为前瞻性研究临床试验的类型优劣性试验(superiority/inferioritytrial)非劣效试验(non-inferioritytrial)等效性试验(equivalencetrial)根据研究目的分类:探索性试验(exploratorytrial)验证性试验(confirmativetrial)实用型随机对照试验/加载试验(pragmatic/add-ontrial)临床试验的类型根据药物研发程序分类:Ⅰ期试验(phaseI):临床药理与毒理Ⅱ期试验(phaseII):疗效初步临床调查Ⅲ期试验(phaseIII):大规模评价Ⅳ期试验(phaseIV):上市后监测二、临床试验的组织与计划成立专家指导委员会研究课题组成员及其分工研究方案的撰写伦理委员会审查通过研究现场的选定和人员安排资料监督与审核人员经费筹措RCT设计提纲研究背景研究目的研究设计与对象选择样本量估计研究对象选择和随机分配方法干预方案(包括实施步骤)征询知情同意的计划结局判断和数据收集CRF制定，资料采集、整理、分析组织管理经费筹措研究实施研究的程序和研究对象在每一个步骤的流向

-患者招募及筛选人数

-获得知情同意并随机分配入组的人数

-接受治疗的人数

-完成治疗并纳入主要结果分析的人数

-描述违背研究设计方案者的原因详细描述每一步骤和就诊情况标本的处理和分析数据质控和管理数据质控

-描述保证数据质量的步骤和方法

-预试验数据管理

-描述管理数据的方法和系统

-描述采用的计算机系统、数据录入、数 据核查和疑问的处理统计方法样本量和检验效能的估算结局变量的资料类型采用的统计方法是否适合资料类型亚组分析的检验效能是否不足是否同时考虑单因素和多因素分析违背研究方案、退出、失访等的处理方法统计分析方法

-计量资料：如运动范围和或与方向有关 的疼痛，采用均数差值和方差分析

-计数资料：

2检验或Fisher确切概率法

-多重比较：校正

=0.05 -SAS软件，6.12版伦理审查

是否通过学术评估委员会/伦理委员会研究的实施是否符合医德研究对象的信息知情同意患者保护的程序组织管理

人员安排和组织试验国际注册()研究报告、表格和记录的保存(备查)资金和保险研究终止的条件保密政策资料共享范围及各方权益(多中心研究)研究结果发表的规定(openaccess)临床试验的国际注册规范临床试验注册提出的背景发表偏倚(阴性试验未被发表)选择性报告偏倚(阴性试验的结果未被充分发表)国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)2005年提出临床试验注册的倡议WHO国际临床试验注册平台(InternationalClinicalTrialRegistrationPlatform,ICTRP)随后产生临床试验注册的重要性规范研究方案公开获取、增加透明度伦理学要求（患者参与、资料公开）获得发表的序列号避免重复注册临床试验注册的目的尊重患者权利尽量避免低水平重复研究公开临床试验研究方案，允许公众评论避免发表偏倚改进临床试验的质量临床试验注册的范围临床试验包括随机对照试验和非随机对照试验，定义为“任何一种以人为研究对象，前瞻性地将受试者分配到干预组或对照组，以研究一种医疗干预和一项健康相关结局之间因果关系的研究设计”干预措施包括：预防或治疗药物、手术、器械、行为疗法、饮食疗法或护理过程；I期临床试验不包括在内（药代动力学、毒理研究），但在WHO随后的注释中包括进来谁负责注册？临床试验发起人或适当的代表，可以是个人（PI），也可以是负责启动、管理和/或资助一项临床试验的公司、组织机构负责试验注册的人员或机构有责任确保其提交的资料准确可靠并属于近期资料符合ICMJE注册要求的注册库澳大利亚临床试验注册库(AustralianClinicalTrialsRegistry,.au)美国NIH临床试验注册资料库()国际标准随机对照试验编号注册系统(TheInternationalStardard

RandomisedControlledTrialNumberRegistry,)荷兰试验注册库(TheNetherlandsTrialsRegistry,www.trialregister.nl)日本临床试验注册资料库(TheJapanClinicalTrialsRegistry,www.umin.ac.jp/ctr/index/htm)WHO-ICTRP注册库纳入的库澳大利亚临床试验注册库(AustralianClinicalTrialsRegistry,.au)中国临床试验注册中心()印度临床试验注册库(www.ctri.in)国际标准随机对照试验编号注册系统(TheInternationalStardard

RandomisedControlledTrialNumberRegistry,)另有五家伙伴注册库：包括荷兰试验注册库(TheNetherlandsTrialsRegistry,www.trialregister.nl)、德国、日本和其他一些制药商注册库等中西医结合学报2007；5（5）：605何时注册临床试验？在第一个病人入组之前需要注册试验方案已经获得伦理委员会批准注册临床试验的费用：免费！注册前需要考虑的因素：设计研究目的；设计类型（随机、盲法、中心数）受试对象来源、纳入、排除标准干预措施与对照结局指标与判效标准样本数量统计分析计划注册前需要考虑的因素：试验的类型优效性临床试验：如安慰剂对照非劣效临床试验：新药与老药比较等效性临床试验：不同剂量、不同给药途径的研究解释性试验(explanatorytrial:efficacy)实用性试验(pragmatictrial:effectiveness)优劣性临床试验(superioritytrial或inferioritytrial)，其目的是要验证试验干预与对照干预效果之间是否存在差异，通常是验证试验干预效果优于对照，如验证某一新药的疗效优于老药或安慰剂。等效性临床试验(equivalencetrial)，其目的是验证试验干预与对照之间效果相当，即差异不显著。通常见于不同的有效治疗如抗生素之间的比较，也用于比较同一种药物的不同剂型、不同给药途径疗效的比较。注册前需要考虑的因素：新药临床试验PhaseI:小规模，对象健康志愿者，药物耐受性、安全性、给药途径、剂量PhaseII:RCT设计、与安慰剂对照的疗效PhaseIII:大样本、与常规治疗对照PhaseIV:上市后评价，扩大适应证注册前需要考虑的因素：中心数单中心试验：

-内部真实性高

-外部真实性低多中心试验：

-内部真实性低

-外部真实性高

-样本量要求比单中心大对象及招募的方法注册内容试验目的主要的设计特征样本含量与招募情况试验治疗措施细节评估的结局主研人员联系人起止日期可以参照CONSORT标准中22条项目未来强调试验结果的注册，按照上述标准（数据收集完毕后24个月以内提交）临床试验的国际注册步骤在注册库里检索临床试验可以在ClinicalT注册库中找到特定干预措施治疗某病的所有注册临床试验

截止2009年在ClinicalT

注册的试验数达到71,704个试验，注册来自165个国家

如何在ClinicalT中注册？

进入ProtocolRegistrationSystem(PRS)(http://)前提：获得伦理委员会审批，符合所在国家相关法律多中心临床试验只能注册一次可以以某机构的名义或研究者名义注册注册语种为英文注册免费申请账户

AccountApplicationProcess单位注册：该单位所有临床试验均通过该账户注册个人注册：个人作为临床试验主研人员进行试验注册临床试验注册所需条目题目与背景信息（1.TitlesandBackgroundInformation

）美国相关FDA信息（2.USFoodandDrugAdministration(FDA)Information

）人类研究对象综述相关信息（3.HumanSubjectsReview

）发起人信息（4.Sponsors

）研究描述（5.StudyDescription

）研究进展阶段（6.Status

）研究类型（7.StudyDesign

）分组与干预（8.Arms,GroupsandInterventions

）所研究疾病与关键词（9.ConditionsandKeywords

）研究对象遴选与描述（10.Eligibility

）方案实施地点、联系方式与研究者信息（11.ProtocolLocation,ContactandInvestigatorInformation

）方案相关发表题录信息（12.RelatedInformation

）http:///注册试验所需要的资料题目与研究背景USFDA信息伦理委员会审批信息资助方方案的简短描述，包括假说和目的试验进展情况：Notyetrecruiting,Recruiting,Enrollingbyinvitation,Active,notrecruiting,studyisongoing(i.e.,patientsarebeingtreatedorexamined),butparticipantsarenotcurrentlybeingrecruitedorenrolledCompleted:thestudyhasconcludednormally;participantsarenolongerbeingexaminedortreated(i.e.,lastpatient'slastvisithasoccurred)Suspended:recruitingorenrollingparticipantshashaltedprematurelybutpotentiallywillresumeTerminated:recruitingorenrollingparticipantshashaltedprematurelyandwillnotresume;participantsarenolongerbeingexaminedortreatedWithdrawn:studyhaltedprematurely,priortoenrollmentoffirstparticipant注册试验所需要的资料研究启动日期、完成日期7.研究设计(studydesign)

研究分期：干预形式组数盲法分组研究分类(终点)患者招募观察性研究设计模式：队列、病例-对照注册试验所需要的资料主要和次要结局测量指标8.分组与干预9.疾病及关键词10.合格标准11.方案拥有者，联系人及主研人员信息12.相关信息，包括网站注意事项注册后方案不应更改根据试验进展情况注意保持注册信息更新资料公开结果发表(核对方案)临床研究论文报告规范

规范报告的目的和意义不完整的研究报告将影响研究结果的应用对研究质量的评价也将产生显著影响对系统综述的证据强度会造成不良影响最终影响临床和医疗卫生决策有助于研究设计、评价、报告撰写和发表国际上已有的报告规范临床试验：CONSORT,SPIRIT,TREND系统综述：QUOROM,PRISMA流行病学研究：STROBE,MOOSE诊断性试验：STARD,QUADAS遗传关联研究：STREGA卫生服务研究：EQUATOR指南研究与评价的评审工具：AGREE国际期刊编辑委员会关于医学类文章投稿的规范CONSORT:

随机平行对照试验报告规范CONSORT(ConsolidatedStandardsforReportingTrials)22项条目清单，报告简单两组平行组随机对照试验

1996年首次发表,2001年进行修订,2010进行更新(25个条目)CONSORT2010：已有中文翻译发表CONSORT扩展版草药干预：ExtensionforHerbalMedicinalInterventions非药物研究的报告：ExtensionforCONSORTExtensionforNPT随机对照试验中对危害的报告:CONSORTExtensionforHarms随机对照试验杂志发表文章和会议投稿摘要的报告：CONSORT

ExtensionforAbstracts（已有中文翻译）实用性随机对照试验：ExtensionforPragmaticTrials整群随机试验：ExtensionforClusterRCTS非劣效和等效试验：ExtensionforNon-inferiorityandEquivalenceTrialsSPIRIT

随机对照试验标准化方案实施与报告条目StandardProtocolItemsforRandomizedTrials2010年发表33条目清单，伴有解释性文件有助于试验注册TREND

非随机对照试验研究报告规范TransparentReportingofEvaluationswithNonrandomizedDesigns22个条目，适用于非随机设计(2004).只适用于采用非随机设计的干预评价研究，而非所有采用非随机设计的研究中文解读:《中华流行病学杂志》2006,4(27):408-410QUOROM

RCT的Meta分析报告规范QualityofReportingofMeta-Analyses17条目清单报告系统综述

1999年首次发表中文解读：《中国循证儿科杂志》2010，5（1）：60-63PRISMA

系统综述和meta分析优先报告的条目PreferredReportingItemsforSystematicReviewsandMeta-Analyses2009发表（中文翻译发表在中西医结合学报）

不仅需要关注meta分析，同时还应该关注系统综述——对QUOROM进行修订并更名STROBE

流行病学观察性研究报告规范strengtheningthereportingofobservationalstudiesinepidemiology22checklistforreporting2005Version3队列研究、病例对照研究和横断面研究中文解读：《中国循证儿科杂志》2010，5（3）：223-227MOOSE：流行病学中观察性研究的Meta分析报告规范Meta-AnalysisOfObservationalStudiesinEpidemiology35-itemchecklistforreportingobservationalstudiesPublishedin2000也适用于遗传关联性研究的Meta分析中文解读：《中国循证儿科杂志》2010，5（1）：60-63STARD

诊断性试验准确性研究的报告规范StandardsforReportingofDiagnosticAccuracy25-itemchecklistfordiagnostictestaccuracySTARD2001中文解读：《中华流行病学杂志》2006，10（27）：910-912QUADAS

系统评价中评价诊断性研究质量的工具（已有中文翻译）atoolforthequalityassessmentofstudiesofdiagnosticaccuracyincludedinsystematicreviewsPublishedin2003ST