糖皮质激素的结构修饰学习培训课件

糖皮质激素的结构修饰StructuralModificationofGlucocorticoids**医学院**临床用途和适应症哮喘鼻炎

皮炎免疫抑制(非典、新冠肺炎)风湿性关节炎自身免疫性疾病类风湿性关节炎不良反应和副作用高血糖胃溃疡

水肿骨质疏松药物依赖精神症状向心性肥胖糖皮质激素一类个性突出的传奇药物

糖皮质激素的发展概况1946$12000/g1955$3.5/g

我看到我们国家做出了可的松，非常地高兴，我这颗螺丝钉终于发挥作用了。

——黄鸣龙糖皮质激素结构修饰的先导物用常规方法进行酯化，只有C21位羟基能被酯化，

位阻原因使C11和17位羟基难以被酯化。C21位的酯化修饰不改变药物活性。可增加口服吸收率、改善溶解性或成为长效药物。1.C21位修饰——酯化以氢化可的松为先导化合物，在C1,2位脱氢得到氢化泼尼松(泼尼松龙,强的松龙)。抗炎活性比氢化可的松大4倍，而钠潴留副作用不变。2.C1,2位修饰——脱氢C1,2位引入双键后，药物构象从半椅式变为船式，增强与糖皮质激素受体的亲和力，改变了药代动力学性质。在A环1,2位引入双键是一种成功的修饰方法，后来研发的强效糖皮质激素分子中均具有1,2位双键。椅式半椅式船式2.C1,2位修饰——脱氢在氢化可的松C9位引入α-氟取代得到氟氢可的松：抗炎活性比氢化可的松强10倍以上；但由于钠潴留副作用增加更多(约50~80倍)，内用易引起水肿，通常作为治疗皮肤病的外用药。引入9位氟可以增加相邻11位羟基的离子化程度，从而增强与受体的亲和力，强效糖皮质激素几乎都有C9位氟取代。3.C9位修饰——氟取代单纯C9位氟取代导致抗炎活性和钠潴留副作用同时增加，无较大应用价值。在患肾上腺癌病人的尿液中发现氢化可的松的16α-羟基代谢产物，抗炎活性依旧保持，而钠潴留副作用明显降低。4.C16位修饰——羟基在16-羟基氢化可的松的基础上，将C1,2位双键和C9α-氟取代一并引入，得到钠潴留副作用进一步降低的曲安西龙，将C16α-和17α-羟基制成缩酮即为曲安奈德，作用时间延长。因此在16位同时引入基团可以抵消9位氟取代的钠潴留副作用。4.C16位修饰——羟基将曲安西龙的16α-羟基用16α/β-甲基替换，由于立体位阻而使17位羰基侧链氧化代谢受阻，可显著增强抗炎活性，减弱钠潴留副作用。由此得到地塞米松和倍他米松，均为强效糖皮质激素。4.C16位修饰——甲基地塞米松的C21位酯类衍生药物C6位为代谢位点之一，在C6位引入氟取代可以提高药物的代谢稳定性，从而增强活性。在曲安奈德的基础上，在C6位引入α-氟取代，得到氟轻松。抗炎活性增强，但由于钠潴留副作用增加更多，而只能局部用于皮肤消炎、抗过敏等。5.C6位修饰——氟取代C6位引入

-氟提高药物代谢稳定性，增加糖皮质激素和盐皮质激素活性(后者更多)。C1,2位引入双键能增加糖皮质激素活性，不增加盐皮质激素活性。C11位引入β-羟基才具有糖皮质激素活性。C16位引入

-羟基保持糖皮质激素活性；C16位引入

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-甲基增加糖皮质激素活性；两者均降低盐皮质激素活性。C9位引入

-氟，既增加糖皮质激素活性，又增加盐皮质激素活性(后者更多)。C21位羟基成酯作用时间延长，稳定性增加。经典糖皮质激素的构效关系糖皮质激素新进展：吸入性糖皮质激素(ICS)在地塞米松C6位引入α-氟取代，将C17位β-羰基侧链用硫酯替代，再将C17α-羟基丙酸酯化得到丙酸氟替卡松，作为吸入性糖皮质激素，用于过敏性哮喘和鼻炎的短期或维持治疗。拓展药物：丙酸氟替卡松拓展药物：丙酸氟替卡松由于分子脂溶性较高，因此吸入过程中少数进入胃肠道的药物难以被吸收；同时由于硫酯易被水解，被胃肠道吸收的药物和少数进入肺毛细血管的药物很容易被代谢失活。氢化泼尼松氢化可的松16α-羟基氢化可的松氟氢可的松曲安奈德地塞米松倍他米松氟轻松丙酸氟替卡松糖皮质激素的结构修饰总结曲安西龙除本节课学习的药物外，请查找三个临床上常用的糖皮质激素药物，阐述他们各自的结构