妊娠期肝内胆汁淤积症

妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregancy,ICP)，它以妊娠期出现搔痒及黄疸为特点，早产率及围产儿死亡率高，其发病与雌激素有密切关系，现已广泛地引起临床的重视。概述早在1883年Ahlfeld首次报道一种发生于妊娠晚期而已在以后的妊娠中有复\o"查看图片"

胆汁淤积症发倾向的一种黄疸。直至1954年(Svanborg)及1955年（Thorling）进行了组织病理学。牛物化学及症状学的研究并作了较详细的阐述后，有不少学者对ICP的流行病学及诊断学作了深入探讨，1976年Reid明确提出ICp对母体虽无严重危害，但对围产儿却有不良影响，近年来不少专家正致力于ICP的早期诊断及处理方面的研究。关于ICP历史上曾用过不少名称，从对ICP的命名也反映了对它的认识过程。为开始是从同一个患者每次妊娠时发生黄疸而发现本病，命名为妊娠期复发性黄疸（recurrentjaundiceofpregnancy），后来又因其仅发生于妊娠期，且仅表现为良性过程，而又称为特发性妊娠期黄疸（idopathiCjaundiceofpregnancy），60年代以后，根据ICP的病理特征而改称为产科胆汁淤积症（obstetric，cholestasis）。1960年Hammerli首次提出用ICP命名，70年代以后，绝大多数学者在文献中普遍采用ICP为病名，以与其他胆汁淤积症相区别。在我国，1964年胡宏远等首次报道一例妊娠期复发性黄疽症，以后又有陆续个案报道，致184年吴味辛对孟庆地区及1985年戴钟某对上海地区的ICP作了较为详细的报道后，国内报告者日多。ICP是一种重要的妊娠期并发症，它以妊娠期出现瘙痒和黄疸为特点，早产率和围产儿死亡率高，其发病与雌激素和遗传有密切关系。ICP的临床表现为妊娠中晚期出现瘙痒，或瘙痒与黄疸同时共存，分娩后迅速消失。ICP对妊娠预后的影响主要有：早产，胎儿窘迫，产后出血，产科并发症等。发病机制近20年来很多学者致力于ICp的发病机制研究。目前其确切的发病机制尚未十分明确，但是根据大量的流计病学调查。临床观察及实验事工作研究，可以认为其发病与雌激素及遗传等同索女密切关系。（－）雌激素与ICP的关系1、流行病学证据在临床上根据流行病学的观点有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发icp的原因，现列举如下：icP多发生干妊娠的晚期，正值雌激素分泌的高峰期；ICP在双胎中发生率较单胎中明显增高，约5～6倍；应用含雌激素及孕激素的避孕药物妇女中发生胆汁淤积的表现与ICP的症状十分相似；应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP再次妊娠时复发率较一般的更高；实验室研究不少学会研究雌激素对动物胆汁分泌过程的影响，在对各种动物中发生胆汁淤积的研究，用雌激素后发生的变化则以鼠与人最为相似，因之选用鼠作为动物模型。胆汁分泌过程，包括肝细胞内胆盐的生成，向肝细胞浆膜转运、排入肝小管，还牵涉到肝窦状隙膜向肝小管内运转的过程；由于其过程复杂，20多年来，科研工作者已发表了大量文献。根据Vore及Reyes的总结，对雌激素导致胆汁淤积可能通过以下途径：胆树的渗透性增加1969年Forker首先报告雌激素可导致胆汁流量和有机阴离子的排出减少，他提出除了转运减少外并有逆向弥散增加，不少学者曾支持这种观点；1987年Joeochb长时间用雌激素造成渗透性增加，但他认为这种变化可能是胆汁淤积的继发变化。因此胆汁流量减少应该是细胞异常的结果。钠、钾一三磷酸腺苷酶活性下降胆盐在经肝细胞传运的过程中，首先是经肝窦间隙依靠钢高于依赖性载体的转运入肝细胞，然后在肝细胞内易位转运，般轻度，有时仅角膜轻度参染。黄殖持续至分娩后数日内消退，个别可持续走产后1月以上；在将发生黄值的前后，患者尿色变深，粪便色变浅。其他症状发生呕吐、乏力、胃纳不佳等症状者极少。实验室检查SALT和SAST大多数ICP患者的SALT和SAST均有轻度升高，吴味辛报道的134例中测定SAIT的111例，异常者81例，平均为121U；戴钟某报告的250仅中均作SALT检查，升高者（＞4OU，赖氏法）216例（86，4%），平均在101.6U，其中超过200U者较少，Riszkowiski报告的43例中单纯ICP29例，其SALT及SAST平均各为14lU及69U，ICP合并尿路感染者15例，SALT及SAST平均各为149U和73L。根据多数学者意见，SALT较SAST更为敏感。胆红素在早期文献中，ICP患者的血清胆红素水平明显升高，1966年Haemmerh报告29例血清胆红素水平均有升高，总胆红素最高者达137umol/L，直接胆红素也达85．5umol/L；1968年Roszkowski报告的43例，血清总胆红素平均为30．78unol/L，直接胆红素为22．2umol/L。但在晚期对ICP的研究中，胆红素升高者无如此之多，如吴味辛报告中作胆红素测定者1门问，总胆红素升高者66例，其中单纯瘙痒者11例，兼有黄疸者55例，平均为37.45umol/L（18．47～218．88umol／L）；一分钟胆红素测定的89例中，升高者59例，其中单纯瘙痒各8例，兼有黄疸者5l例，平均为16．93umol／L（4．62～52．33pnol/L）。戴钟英报告的176例ICP－1．69mg％，最高者为50mg％，1分钟胆红素升高者28例问5．9％），平均为0．69mg％。碱性磷酸酶（AKP）ICP患者AKP值常升高，吴味辛报告的134例中曾测定AKP升高者98例，81例值升高，其中单纯瘙痒者29例，兼有黄疽者52例。Friedl。ender（1967）报告103例中测定AKP者24例，升高者22例（92％）。但由于正常孕妇中AKP值升高者较多，其中部分为胎盘分泌的同功酶，因此该项测定在诊断ICP时并无明显价值。胆汁酸\o"查看图片"

妊娠期肝内胆汁淤积症胆汁酸（bileacid）是胆汁中胆烧酸的总称，人类的胆汁酸主要有两种二胆酸（cholicacid）及鹅脱氧胆酸（henodexycholicacid，CDCA）；在结肠中，细菌可将胆酸转变成脱氧胆酸（deoxycholicacid，DCA），并可将鹅脱氧胆酸转变成石胆酸（lithocholieacid），脱氧胆酸和石胆酸都是次级胆酸。在肝细胞损伤或肝分泌功能减退时，胆酸排泄不畅，因之在周围血清中积累。1966年Sjovall首次报道了妊娠痒患者的血清胆酸水平。70年代以来，因胆汁酸来研究ICP的文献较多。Laatikainen（1977）及Heikkainen（98）报告在芬兰的正常孕妇CA无明景变化，十均值为0．5～0．6umol／L；CDCA浓度则随妊娠月份增加而逐渐上升，自妊娠16周的0．25umol/L．上升至妊娠4O周的0.7umol/LCA：CDA为I：1左右，DCA在妊娠期间无明显变化（0．4～0．5umol／L）。故总胆汁酸浓度为1．7～3．4umol／L。ICP患者的CA及CDCA一般于妊娠30一32周后逐步升高，至妊娠40周时，各增加20倍及10倍，CA均值为9．64Pmol／L，CDCA为4.74umol/L，DCA为1．07umol/L，CA:CDCA=2：1。妊娠合并单纯瘙痒而无肝功能损害者，CA均值有轻度升高，少数患者可高于正常值的上限。〔诊断及鉴别诊断〕对ICP的诊断，具体可按以下标准：①在妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的主要症状；②肝功能异常，主要是血清转氨酶的轻度升高，谷丙及谷草转氨酶大约达100单应左右，超过200单位以上者较少；③可以伴有轻度黄疸，血清胆红素约在1．1～5mg／dl；④患者～般情况良好，无明显呕吐、食欲不佳、虚弱及其他疾病症状；⑤一旦分娩，瘙痒迅速消退，肝功能亦迅速恢复正常；6、胆酸水平升高。在鉴别诊断上，主要是妊娠合并病毒性肝炎。治疗早期诊断Heikkinen（1983）对正常孕妇及ICP患者CA、CDCAC及DCA血清浓度的研究中发现于症状出现前即已进行观察的8例ICP，其CA、CDCA及DCA在妊娠32周已超过正常值的上限，CA：CDCA的比值大干1，此8例当CA开始升高时仅4例有轻度瘙痒，SALT增高者4例，故CA值的升高，CA：CDCA＞1及SALT活性增加对早期诊断有一定的意义，但其实用价值不大，难以在临床上推广。早期诊断上要依靠对ICP的重视，例如每次产前检杏时医师要常规询问是否有瘙痒；如有瘙痒，及时跟踪作SGPT检查，这对早期诊断有较大意义，各个医院产妇中ICP的发生率差异较大，很可能和产前检查是否重视ICP以及细致地询问、检查有关。胎儿监护由于ICP孕妇的胎儿常在产前突然死亡，1976年Garoff8例ICP患者分别用尿E3、HPL及AFP对胎儿监护，发现结果正常者并不能除外发生胎儿窘迫的可能，而结果异常者则需作进一步观察，故其价值有限。目前对ICP胎儿的监护，一般认为胎心监护比较可靠，1981年Ammala\o"查看图片"

妊娠期肝内胆汁淤积症报告用胎儿监护仪观察胎心率（FHR）的短程变异（shorttermvariabilit）以预测ICP患者的胎儿窘迫。在64例ICP中，发生胎儿窘迫合5例。而FHR短程变异阳性者9例，其中属真阳性（发生胎儿窘迫）4例，其敏感度为80％，预测值为44％，故有一定意义。1982年Shaw对ICP患者亦以NST作每H监护，测胎儿肺成熟及时引产，18例胎儿均存活。1984年Laatikainen对117例ICP患者亦以NST进行监护，妊娠35周前每周一次，35～37周时住院每日作NST监护直至分娩为主，该117例中仅发生死胎1例，围产儿死亡率仅为0．75％，回顾10年和20年前，其围产儿死亡率各为6．4％和24％，所以围产儿死亡率的降低与监护有关。近年来对用NST监护亦有不同意见，1994年，Rioseco的研究表明，ICP患者NST异常发生率与对照组相同，因此在产前是否应按每周一次、两次甚至在妊娠35周以后每日常规作NST监护尚待保留态度，另外1994年Guerr。等对ICP患者中有黄疽者。无黄渲者及正常孕妇的血液流速进行研究，他们发现子宫动脉、脐动脉及胎儿脑动脉的血流指数在以上3组孕妇小并无小者。问题是ICP患者的胎儿在宫内的变化往往十分突然，他们仍主张积极地监护，包括NST及胎动计数，根据多年的经验，瘙痒严重，特别是黄疸明显的孕妇，其胎儿死亡率高，因此，对该类患者住院后，我们便及早给以每日地塞米松10mg，静脉注射，连续3犬，以后每周重复，当已达37周时即主动干预，以剖宫产终止妊娠，对上次妊娠因ICP而胎儿成新生儿死亡者采取更为积极的手段，当妊娠达35周时即考虑终止妊娠。因此，ICP因产儿死亡率逐年下降，1％4年时为67．6%，1985～1986年及1987～1989年各为33．1%及17%，至1990年后已无因CP而发生围产儿死亡者，1994年Rrite及Rioseco等都认为及时积极干预有助了改善围产儿的预后。药物1．&-腺式基一L一蛋氨酸8一腺论基一L一蛋氨酸（S－Adenosyi－L－Meothionine，SAM）已经实验证明可使小鼠对雌激素导致的肝脏胆汁淤积和结石生成有改善作用。对人类，SAMe可通过甲基化对雌激素的代谢物起义活作用，它刺激膜的磷脂合成，通过使肝浆股磷脂成分的增加防止雌激素所引起的胆汁淤积。1984年Freeza用800mg／d静脉注射使瘙痒减轻，SALT及胆红素均明显下降，血清胆汁酸如显著减低，停药后大约1天有复发，如用SAMe200mg／d静脉注射效果不著。1988年Freez。等又报告在自愿者人体试验中证实SAMe可以保护雌激素敏感者的肝脏，并使胆固醇指数正常化，因此SAMe是一种生理解毒剂。1990年则masia等以SAMe800mg/d静脉注射，16日为一疗程，除减轻侵痒、改善肝功能外，并可降低早产率，他认为这是治疗ICP的安全有效的首选药物，但1991年RibanItk用SAMe并未获得理想效果，因此该药的效果尚待进一步评估。2．乌素脱氧胆酸乌索脱氧胆酸（ursodeoxy－chohcacid，UDCA）又名熊脱氧胆酸，其作用机制尚不明确，可能是改变胆汁酸池的成分，替代肝细胞膜片对细胞毒性大的有流水性的内原性胆汁酸，并抑制肠道对硫水性胆酸的重吸收，降低血胆酸水平改善胎儿环境。1992年Palma对第一组5名ICP每日口服UDCAIg，共20日，第二组另3名每日服1g，20日后间断14日后。再服20日，患者的瘙痒，血中总胆盐及转氨酶均有明显好转，后一组在治疗期间，瘙痒症状及肝功能均有明显改善，停药后又有反复，但第二疗程时又有改善，该药对母、儿均无副反应，产后5个月随访时，婴儿表现良好，因之疗改可以肯定。3．地塞米松，地塞米松（dexamethazone）能通过胎盘抑制胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，减少雌激素上成以减轻胆汁淤积，地塞米松还能促进胎肺成熟，以避免导产而发生的新生地呼吸窘迫综合征，1992年Hirvioja报告对10例28～32妊娠周的ICP，每日口服12mg地塞米松，共7大，在后3天减量致全停药，结果所有病员瘙痒都减轻或消失、用药后1天，血清雌三醇即明显减少，用药后4人，血清雌二醇。总胆汁酸均明显降低，因此，可以用为治疗ICP的药物。4．消胆胺消胆胺（cbJestyramine）是一种强碱的离子交换树脂，在肠腔内它与胆酸结合，形成～种人被吸收的复合体，因此防止胆酸重复进入肝-肠循环，而使血清腿酸水平降低。Heikkinen曾用消胆胺18g/d，治疗ICP患者，7例中5例瘙痒症状减轻，血CDCAA水平有所下降，且CA水平变化小，停药后症状又复发。5．苯巴比妥本巴比妥是一种酶诱导剂，它比位肝细驰微粒体增加葡萄糖醛酸结合的能力及肝脏消除胆红素的功能，使胆红素下降，同时，它还可以增加胆小管胆汁酸分泌的速度，并通过改变胆固醇-7a一水解酶的活性以影胆汁的生成，1982年Heikkinen用苯巴比妥100mg／d治疗12名ICP患者，6例瘙痒有不同程度减轻，SGPT轻度下降，但血CA和CDCA水平改变不大，Heikkinen认为它可能是神经通过的镇静作用而减轻瘙痒症状。预后直至70年代中期甚至80年代初期，不少妇产科或肝脏病专著还认为ICP对母婴无不良影响，但实际上早在1960年Haenlnoe由总结文献中复发性黄疽就提到早产及早产婴死亡问题，70年代中期以后，学者们普遍注意到ICP对胎儿领后有一定影响。Reid明确提出ICP的早产双胎窒息是危及胎儿生命的重要因素，他所报告的56例ICP中，围产儿死亡率高达11％。ICP对妊娠预后的影响主要在以下几方面：（－）早产1966年Haemmerh报告的18例ICP患者，共有43次妊娠，23次以早产为结局，其中22次早产集中干8名患者。Fridelaender报告的103例ICP早产儿（＜2500g发生率为33%；，围产儿死亡率高达19％。1976年Reid报告56例ICP，活产50例中早产18例，早产率36%；体重＜2500g者13例，围产儿死亡率11％。我国吴味辛报告的134例中早产24例（18％），围产儿死亡率为6%，1981年Heihinen报道30例子常妊娠的孕期为40．2周，45例ICP的孕期为38．2周，1984年Laatikainen报告的117例ICP平均孕期为33.5周；1987年戴钟英等报告的250例ICP，平均孕期为38．7周，早产34例（13．60%），新生儿体重<2500g者21例（8．2O%）以上数字均说明ICP的早产发生率确有明显增高。关于发生早产的原因，Laatikainen认为ICP孕妇妇的胎儿无能力将胎盘大量生产的16－a一羟基去氢表雄酮，转变成情性较大的雌二醇，因此，大量的DHAS通过胎盘的其他途径变成具有活性的雌2醇而导致早产。近来，动物实验表明胆酸能增加小鼠的子宫肌收缩力，胆汁酸还可以促进前列腺素的释放，以致诱发子宫收缩，发生早产。（二）胎儿窘迫Reid报告的56例中，6例死胎，围产儿死亡率为11%。活产中5例因头盆不称作剖宫产，余45例中，羊水严重污染者12例（27%），胎心率＜100bpm者8例，其中妊娠瘙痒合并黄疸者的死胎和胎儿窘迫发生率远较单纯瘙痒者为高Garoff报告的84例ICP中，胎儿窘迫发生率为21%，羊水粪染者33%，胎儿心动异常者12%Aggar评分＜6者8％。吴味辛报告134例围产儿死亡8例，其中死胎5例，均突然发生在临产前死胎1例，胎儿窘迫需抢救者10例，1985年戴钟英报告1984年其全年围产儿死亡32例，围产儿死亡率为15．67%，而74例ICP中有5例死于IC（67．6ryoo），其中4例为死胎或死产，均在临产将开始前或临产中死亡。根据以上资料可见ICP的胎儿窘迫发生率确较一般为高。1977年Laatikainen对86例ICP根据其血清胆酸水平的升高程度将其分为三组，发现胆酸水平E高，胎儿窘迫发生率亦愈高。1984年Laatikainen又报告117例ICP，再次证明血清胆酸水平愈高，胎儿窘迫率也愈高，因此动态地测定血清胆酸水平可以作为观测ICP患者胎儿预后的一种有效方法。发生胎儿窘迫的原因至今未明确。Laatikainen（1975）研究ICP孕妇与胎儿血清胆酸水平的关系41例（1例双胎）ICP中有胎儿窘迫表现者16例其对照组中脐血CA水平为0.94ug/ml，CDCA为0．88ug／ml，而ICP胎儿脐血CA为3．74ug／ml,CDCA为1．90ug／ml，与ICP孕妇血清CA及CDCA比较，ICP胎儿脐血的CA及CDCA虽低于ICP5妇，但问明显地高于正常胎儿；ICP胎儿脐血CA高于3．74ug／ml的22例中，有胎儿窘迫12例，低于3．74ug／ml的20例中，仅4例有胎儿窘迫表现动物实验也证明若予以口服或静注射胆酸可导致且细胞损伤。因此，认为母体发生ICP，可使胎儿体内胆酸升高，对胎儿健康有不良影响，同时，胎儿固醇类物质代谢的改变亦可导致胎儿出现窘迫。1991年Sepulvea等报告用不同浓度的胆酸对游离的绒毛静脉的作用作了研究，他们发现浓度与血管收缩有一定关系，高浓度时，血管收缩明显，因此重度ICP（高胆酸血症）可使血管痉挛阻力增加，血流量减少，氧交换下降而导致胎儿宫内窘迫。Reid则从ICP死婴尸检中发现其内脏严重缺氧，但胎儿并无宫内生长迟缓及胎盘血流灌注不足的表现，故缺氧可能因代谢障碍所致。但是近年来人们认为ICP患者的胎儿窘迫与绒毛间腔的减少有一定关系，1980年Costoya等通过光镜及电镜的观察发现ICP患者的胎盘中合体细胞增多，绒毛基质稀疏水肿，合体滋养层增厚，细胞滋养层细胞数明显增加。Costo