抗癫痫药课件

癫痫（epilepsy）（一）概念：癫痫是一种由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发作、反复发作的特点。（二）分类

1.按病因：原发性癫痫：主要由遗传因素所致，可为单基因或多基因 的遗传；继发性癫痫：病因比较复杂，主要由各种原因的脑损伤所致昆明军海癫痫医院400电话：400-0059-826郑州军海癫痫病医院400电话：400-0059-7381[临床医学]抗癫痫药部分性发作、全面发作、不能分类的癫痫发作

国际抗癫痫联盟（1981）癫痫发作分类及临床表现的特点1.部分性发作局部起始（1）单纯性：无意识障碍，可分运动、体感或特殊感觉、自主神经和精神症状（2）复杂性：有意识障碍（3）继发泛化：由部分起始扩展为全面性强直-阵挛发作（GTCS）2.全面发作双侧对称性发作，有意识障碍，包括失神、肌阵挛、强直、强直-阵挛、阵挛、失张力发作3.不能分类的癫痫发作2.按发作形式：

2[临床医学]抗癫痫药药物治疗（抗癫痫药物治疗(AEDs)）；手术治疗根据癫痫的发作类型选择的抗癫痫药物

发作类型一线AEDs二线或辅助AEDs①单纯及复杂部分性发作、卡马西平、丙戊酸钠、氧异安定、氯硝西洋部分性发作继发性GTCS苯妥英钠、苯巴比妥

②GTCS卡马西平、丙戊酸钠、乙酰唑胺、奥沙西洋、苯妥英钠、苯巴比妥氯硝西洋

③特发性大发作合并失神首选丙戊酸钠，其次为发作苯妥英钠或苯巴比妥

④继发性或性质不明的GTCS卡马西平、丙戊酸钠或苯巴比妥（三）治疗:3[临床医学]抗癫痫药发作类型一线AEDs二线或辅助AEDs③失神发作丙戊酸钠、乙琥胺乙酰唑胺、氯硝西洋、三甲双酮④强制性发作卡马西平、丙戊酸钠奥沙西洋、氯硝西洋、丙戊酸钠苯妥英钠⑤失张力性和非奥沙西洋、氯硝西洋、乙酰唑胺、苯妥英钠、苯巴比妥典型失神发作丙戊酸钠卡马西平⑥肌阵挛性发作丙戊酸钠、乙琥胺乙酰唑胺、奥沙西洋、苯妥英钠氯硝西洋硝西泮⑦婴儿痉挛症促肾上腺皮质激素（ACTH）、强地松、氯硝西洋⑧有中央-颞部或卡马西平或丙戊酸钠枕部棘波的良性儿童期癫痫⑨Lennox-Gastaut首选丙戊酸钠，次选氯硝安定综合征4[临床医学]抗癫痫药抗癫痫药物巴比妥类（barbiturates）是巴比妥酸在C5位进行取代反应而得到的一组中枢抑制药物。随剂量由大到小，可相继产生镇静、催眠、抗惊厥、麻醉及呼吸抑制作用。巴比妥类在临床上经常用于控制癫痫发作、全身麻醉及镇静催眠。目前大剂量巴比妥类中毒患者的死亡率是6％。死亡病历中，早期多死于呼吸、心脏停止、而晚期主要因急性肾功能衰竭、肺炎、肺水肿、脑水肿等并发症致死。一、巴比妥类5[临床医学]抗癫痫药（一）毒性作用1.毒代动力学

巴比妥类是神经肌肉组织可逆的抑制剂。r-氨基丁酸（GABA）介导的氯离子通道机制可能在其效应过程中发挥主要作用。传统上分：长效、短效、超短效

长效药物：经肝脏代谢缓慢，更多以未经代谢的原形从 肾脏排泄。

短效药物：脂溶性高，能迅速进入神经系统，与长效药 物相比它们可以以更低的剂量、更快的速度导致中毒，而且与血浆蛋白高度结合，具有更大的PKa值分布容积，其最终的排泄更依赖于肝脏的代谢。

6[临床医学]抗癫痫药2.毒性（1）中枢神经系统对巴比妥类特别敏感。中枢效应包括：麻醉、抗惊厥、抗焦虑及镇静催眠。

网状激动系统和小脑最为敏感。另外：在催眠作用剂量的3倍时可抑制缺氧对呼吸的驱 动作用。（2）心血管效应：外周容量血管舒张、心肌收缩力减弱， 交感兴奋性减弱。引起中毒剂量：一般几倍于抑制呼吸剂量

表现：出现低血压

原因：a、液体绝对不足（摄入不足）b、静脉容量增加导致循环血量的相对不足（3）其他临床效应：低体温、皮肤损等

7[临床医学]抗癫痫药（二）.临床表现急性巴比妥中毒的典型特征：意识障碍、呼吸抑制、低血压、 低体温（1）中枢神经系统表现：轻至中度中毒表现：语言含糊、共济失调、嗜睡、眼球震颤、动作不协调、头痛、意识模糊重度中毒表现：继呼吸、循环衰竭后出现进行性中枢抑制主要体征：眼部检查：瞳孔初期收缩、后期扩大

脑干反射和腱反射：减弱或消失

Babinski症：阳性

脑电图：可表现为等电势（见严重昏迷患者）8[临床医学]抗癫痫药（2）心血管系统表现心输出量降低、动脉性低血压、循环时间延长、中心静脉压正常、外周动脉阻力正常或增加（3）低体温表现：

常为30～36℃（4）其他:据报道6％病例出现大胞性皮肤损害，通常发生在身体支撑部位、指间、膝、踝处9[临床医学]抗癫痫药（三）实验室检查（1）着重于排除其他导致意识障碍的原因，包括代谢性及毒 物性因素（2）需要检测的的指标：血液检查：血电解质、阴离子间隙、血糖、血尿素氮、 肌酐、动脉血气、氧饱和度、以及对可疑 的药物进行定量分析尿液检查：定性检测巴比妥类尿检阳性者进一步用定量方法确认（3）特异的巴比妥类定量检测在临床上有一定价值.定量检 测有助于确诊和排除

10[临床医学]抗癫痫药（四）鉴别诊断考虑能引起意识抑制的疾病状态包括：颅内出血、脑水肿、中枢感染、低血糖、缺氧、电解质紊乱、肝肾功能衰竭、脓毒血症、低体温、甲状腺功能减退、血管炎等。考虑能引起意识抑制的中毒性因素包括：中枢抑制剂（镇静催眠药物、抗忧郁药、抗胆碱能药、抗组胺药、乙醇、其他醇类、类阿片、可乐定、精神抑制药等）、细胞毒物（一氧化氮、氰化物、硫化氢等）、水杨酸盐、锂、降血糖药、窒息性气体等11[临床医学]抗癫痫药（五）治疗预后不良的主要因素：长期缺氧、低血压治疗策略：支持疗法、清除残留药物、加强排泄1.支持疗法伴有或不伴有呼吸抑制的昏迷

优先考虑提供足够的氧气、改善通气和保护气道对昏迷患者必须监测动脉血气和氧饱和度低血压

监测血液动力学指标初期针对措施包括静脉输入晶体溶液、0.9％生理盐水或乳酸林格氏液，10～20mg/kg，适量给液后再考虑患者情况选择合适的血管升压药12[临床医学]抗癫痫药低体温

中心体温不低于32℃：防止热量散失，可毯子包裹、静脉输入温热液体，湿化氧气加热吸入中心体温低于32℃：积极给予升高中心体温的措施，包括温溶液腹腔灌洗或体外复温技术其他疱疹局部护理重点观察肺部情况，积极治疗肺部感染和脓毒血症

13[临床医学]抗癫痫药2.清除残留药物洗胃：除去大量残留药物吸附：口服或鼻喂给予1mg/kg活性碳导泻：给予山梨糖醇、硫酸镁3.加强排泄口服活性炭能加强非肾脏途径清除血中苯巴比妥成人推荐剂量：每4-6h口服15-20g儿童推荐剂量：首次1g/kg，随后每4-6h0.25g/kg碱化尿液：使尿液PH大于7.5～8.04.其他血液透析：一般对重度苯巴比妥中毒腹膜透析法：适合基层医疗单位处理重度中毒14[临床医学]抗癫痫药（六）预后中毒后遗症主要包括脑、肺、肾损伤肺部感染、脑水肿、脑缺氧性损害、急性缺血性肾功能衰竭是导致死亡的危险因素长期卧床的患者有发生肺栓塞、臂从损伤、急性肠缺血的危险

严重病例及早识别、预测和预防潜在的并发症15[临床医学]抗癫痫药二、丙戊酸盐丙戊酸、丙戊酸钠、双丙戊酸钠结构相似，都是抗惊厥药可与其他抗惊厥药一起混合使用，也可单独用来治疗普遍性张性-阵挛性症、失神和肌阵挛发作美国口服形式有：胶囊（250mg丙戊酸）、糖浆（250mg丙戊酸/5ml）、“喷雾”胶囊（125双丙戊酸钠）、缓慢释放性药片（125mg、250mg或500mg双丙戊酸钠缓慢释放）另外有静脉滴注丙戊酸钠16[临床医学]抗癫痫药（一）毒性作用1.毒代动力学机制尚不清楚可能通过提高中枢神经系统中γ-氨基丁酸（GABA）的浓度，然后抑制GABA的代谢酶或是阻碍GABA从突触间隙的突触后扩散也能延长失活的电压门控（依赖性）钠通道的恢复口服丙戊酸后吸收十分迅速，摄入单剂量1～4h后，就能到达血浆峰值浓度双丙戊酸钠在空肠里必须被游离成丙戊酸盐才能吸收，口服后需经过3～５ｈ才能达到峰值血浆浓度，如果过量吸收会延迟至17h它的分布容积：0.13～0.23L/kg17[临床医学]抗癫痫药丙戊酸盐是强代谢物，有些代谢物仍有生物活性，并蓄积在血浆和CNS组织中正常情况下，清除半衰期7～15h2.毒性过量摄入丙戊酸盐时会导致GABA代谢延迟和减少，从而增加GABA的血浆水平。GABA的浓度升高会引起普遍性的CNS抑制增加氨的浓度18[临床医学]抗癫痫药（二）临床表现急性摄入中毒剂量后会发生中毒效应使用正确剂量时也会发生特异质反应

丙戊酸中毒的临床症状类型症状中枢和周围神经系统CNS抑制、呼吸抑制、反射减退、昏迷、 反常性癫痫胃肠道恶心、呕吐、腹泻罕见症状胰腺炎、高氨血症、肝转氨酶升高、高钠 血症、高钾血症、高钙血症19[临床医学]抗癫痫药（三）实验室检查血清中丙戊酸浓度的升高有助于确诊治疗剂量的血清浓度为50～100mg/L若不能获得丙戊酸的浓度时，当患者表现出来的临床症状与丙戊酸中毒症状一致时，应该进行全血细胞计数检查，基本代谢情况检查（包括电解质、血中尿素的含量、肌酐的含量）、血糖水平的测定以及肝功能检查20[临床医学]抗癫痫药（四）鉴别诊断低氧症颅内肿瘤代谢紊乱：低血糖症、酮酸中毒、莱耶综合征其他药物：鸦片、巴比妥酸盐、中枢α2受体阻断剂（可 乐定）、乙醇、催眠、和镇静药物癫痫发作后状态颅内出血21[临床医学]抗癫痫药（五）治疗1.急性中毒首先考虑支持治疗，畅通气道、输氧、循环系统功能的评估、床旁血糖测定和静脉输液随后考虑胃肠道清除鼻胃或口胃导管导入，给予活性炭1g/kg摄入后60min内可洗胃胆汁中丙戊酸的浓度相当高，重复使用活性炭可以减少药物的肝肠循环，连续从鼻、胃导管以0.25～0.5g/（kg*h）导入活性炭其他：血液透析和活性碳血液灌流的方法22[临床医学]抗癫痫药2、恰当剂量的慢性治疗测量丙戊酸水平、并暂时停药或减量密切关注血液和肝脏情况，给予支持治疗患者摄入快速吸收的药剂后，注意是否有精神抑制症状，摄入后至少观察6h；接受持续释放或有肠衣包裹的药物，最少应监测12h，若不出现中毒症状可以出院（六）预后急性过量服用丙戊酸出现的毒性作用和死亡主要与低氧血症和代谢紊乱有关23[临床医学]抗癫痫药三、苯妥英苯妥英是一种乙内酰脲的变异体，苦味、无气味、呈白色粉末状很难溶于水Blitz于1908年第一次人工合成苯妥英是较常用的抗惊厥药物可治疗强直性间断性抽搐和精神运动性癫痫；以及单一局部和局部复合癫痫，以及用于头部创伤后手术治疗前预防癫痫发生苯妥英有咀嚼片剂和口服悬浮液苯妥英钠盐有苯妥英钠速效剂、苯妥英钠扩展剂和苯妥英钠注射剂24[临床医学]抗癫痫药（一）毒性作用1.毒代动力学（1）吸收给予治疗剂量时，苯妥英吸收缓慢，主要在小肠吸收单一剂量口服后生物利用度为57.7％～85.6％，但不同的口服药物形式会引起不同的生物利用度口服苯妥英不理想推荐采用静脉滴注的方法磷苯妥英可静脉滴注也可肌肉注射25[临床医学]抗癫痫药（2）分布苯妥英能快速分布组织中去，静脉滴注后，其分布半衰期为（0.63±0.14）h，成年人中表观分布容积为0.4～0.63L/kg，与血浆蛋白结合率为90％磷苯妥英表观分布容积约为0.13L/kg，与蛋白的结合率接近95％26[临床医学]抗癫痫药（3）代谢苯妥英在肝脏代谢为不活泼的代谢物，主要是5-(p-羟基)-5-苯乙内酰脲，它与葡萄醛酸苷结合，由肾排出体外在1d的吸收量中只有不到5％的药物未经代谢就排出体外怀孕期间苯妥英的清除率会升高Michaelis和Menten动力学能很好解释苯妥英的代谢。在较低浓度时，代谢是一阶动力学过程，有效半衰期为16～19h在较高浓度时，代谢是零阶动力学过程，有效半衰期不遵循固定公式，为7～60h27[临床医学]抗癫痫药2.毒性作用机制还未清楚可能通过降低钠通道从失活状态下的恢复能力来抑制神经元的高频发送可能抑制钙离子流动，改变钠离子和钾离子的运输，增加脑γ-氨基丁酸（GABA）的水平，增强GABA介导的突触后抑制可能影响房室传导，降低窦房结的自主节律和心室的起搏，延长有效不应期，增加房室传导28[临床医学]抗癫痫药（二）临床表现(1)急性中毒1）神经症状

最常见的症状：眼震，通常出现在横向水平凝视时，严重中毒病例也可能同时出现水平和垂直眼震。其他眼部症状：复视和视力模糊其他神经症状：伴随头晕、眩晕、发音困难等症状的躯干和外周性共济失调，也可出现渐进性CNS抑制、波动性兴奋和嗜睡。严重病例出现昏迷。2）胃肠道症状恶心、呕吐29[临床医学]抗癫痫药3）心血管症状口服苯妥英很少引起心血管临床症状，但对心室和心房的传导有一定的影响，心血管症状不是很明显，一般不需要心脏检测静脉滴注苯妥英引起心血管毒性，但此毒性是继发于稀释的丙烯乙二醇（2）慢性中毒苯妥英维持剂量增加会引起苯妥英慢性中毒，很多症状与急性中毒症状相似30[临床医学]抗癫痫药（3）严重的不良反应

5％～54％患者会出现皮疹，有单纯皮疹、也有致命性的Stevens－Johnson型疾病苯妥英综合征包括皮疹、发热、淋巴结病和肝炎（4）致命性乙内酰脲综合征怀孕期间使用苯妥英与致命性致命性乙内酰脲综合征有一定关联，这个综合征的症状包括产前和产后的生长缓慢、小儿头部畸形＆精神发育迟缓。特殊的异常还包括面部发育不全、器官间距离过远、人中平板状和鼻子缩短可能机制抗惊厥药导致叶酸合成减少31[临床医学]抗癫痫药（5）儿科儿童的苯妥英中毒症状类似于成人的中毒症状婴儿和学会走路前的幼儿表现为昏睡、张力减退、厌食、发育迟缓学龄儿童可表现为共济失调、头痛、视力模糊和糟糕苯妥英可以通过乳汁排泄，儿童吸收后可能出现高铁血红蛋白症、嗜睡和吸吮减退32[临床医学]抗癫痫药（四）鉴别诊断苯妥英的鉴别诊断包括引发典型眼震、共济失调、言语不清以及精神状态改变的药物和疾病

类型药物其他药剂卡马西平、苯巴比妥、加巴喷丁拉莫三嗪、 丙戊酸（及其异构体）、扑米酮、非氨酯等其他病理学原因Wernicke脑病、小脑病变、出血、梗死、 肿块、感染、低血糖症

33[临床医学]抗癫痫药（五）治疗1.一般治疗支持治疗：急性苯妥英过量的患者，在早期评估阶段应进行心 脏监护，十分注意保持气道通畅患者应卧床，或在别人帮助下下床行走，以防跌倒受伤2.胃肠道清除洗胃：大量摄入或摄入后伴有严重中毒症状时，可以考虑洗胃导泻：摄入初期可以使用泻药活性炭是一种主要的清除手段，理论上摄入几个小时 后仍有治疗效果34[临床医学]抗癫痫药3、神经症状和心血管症状出现心血管毒性：应该减缓注射速度或是停止注射症状性心动过速：可以通过静脉滴注0.5～2.0mg硫酸阿托 品来治疗低血压：可以用晶体药物、血管加压剂来治疗心脏停博：可根据特定节律障碍的心脏生命支持治疗方案 进行治疗35[临床医学]抗癫痫药（六）预后1.急性如果没有严重低血压、低氧症或癫痫发作的发生，大多数患者都可以康复2.长期应用牙龈肥大，大约有40％～50％接受苯妥英治疗的患者会产生显著的牙龈肥大引发严重的持续性神经综合征包括周围性神经障碍和小脑功能减退36[临床医学]抗癫痫药四、卡马西平卡马西平是一种三环抗忧郁药（如丙咪嗪）在结构上变异体，在药理上与三环抗犹豫药十分接近可用于治疗三叉神经痛，局部癫痫、迟发性张性阵挛癫痫卡马西平制剂有100mg咀嚼片、200mg药片、10mg/5mg口服悬浮液（一）毒性作用1.毒代动力学卡马西平是亲脂性的混合物，很难溶于水，所以胃肠吸收缓慢且不稳定主要通过肝脏代谢，现在已经超过7种的卡马西平代谢物被确定。37[临床医学]抗癫痫药主要的代谢物是卡马西平-10，11-环氧化物（CBZ-E）,它是唯一有惊厥作用的代谢物治疗剂量的卡马西平主要按照一级动力学代谢在成年人，控制癫痫的起始剂量为200mg，每天2次，随饭服药；婴幼儿需要的量和频率比成年人更高一些卡马西平可以诱导肝脏微粒体单氧合酶，故增加了与其他药物的相互作用2.毒性卡马西平和CBZ-E好像能抑制持续、高频且依赖钠动作电位的重复发放38[临床医学]抗癫痫药（二）