寒热痹胶囊的纳米制剂及其体内分布研究

1/1寒热痹胶囊的纳米制剂及其体内分布研究第一部分寒热痹胶囊纳米制剂的制备方法及工艺优化。 2第二部分纳米制剂粒径、zeta电位、缓释及体外抗炎活性评价。 5第三部分纳米制剂在机体内的分布及清除情况。 7第四部分纳米制剂对炎症相关因子表达的影响研究。 8第五部分纳米制剂对炎症动物模型的治疗作用评价。 10第六部分纳米制剂的安全性评估 12第七部分纳米制剂的体内分布与治疗效果的相关性分析。 14第八部分纳米制剂制备工艺与体内分布的关联性分析。 17

第一部分寒热痹胶囊纳米制剂的制备方法及工艺优化。关键词关键要点纳米晶体超声分散法

1.将寒热痹胶囊纳米晶体分散在合适的有机溶剂中，形成纳米晶体分散体。

2.将纳米晶体分散体置于超声波处理仪中，在一定温度和超声波功率下进行超声分散。

3.在超声波的作用下，纳米晶体会发生团聚，形成纳米晶体团聚体。

4.超声波处理结束后，将纳米晶体团聚体分离出来，即得到了寒热痹胶囊纳米制剂。

乳化-溶剂蒸发法

1.将寒热痹胶囊纳米晶体分散在合适的有机溶剂中，形成纳米晶体有机相。

2.将纳米晶体有机相与水相混合，形成乳液。

3.在乳液中加入适当的乳化剂，稳定乳液。

4.将乳液置于真空干燥箱中，蒸发掉有机溶剂，即得到了寒热痹胶囊纳米制剂。

纳米喷雾干燥法

1.将寒热痹胶囊纳米晶体分散在合适的有机溶剂中，形成纳米晶体溶液。

2.将纳米晶体溶液通过喷雾干燥器喷雾干燥，形成纳米晶体粉末。

3.纳米晶体粉末经进一步处理，即得到了寒热痹胶囊纳米制剂。

纳米微乳液法

1.将寒热痹胶囊纳米晶体分散在合适的有机溶剂中，形成纳米晶体油相。

2.将纳米晶体油相与水相混合，形成微乳液。

3.在微乳液中加入适当的乳化剂，稳定微乳液。

4.将微乳液置于真空干燥箱中，蒸发掉有机溶剂，即得到了寒热痹胶囊纳米制剂。

纳米脂质体法

1.将寒热痹胶囊纳米晶体分散在合适的有机溶剂中，形成纳米晶体油相。

2.将纳米晶体油相与脂质混合，形成脂质体。

3.在脂质体中加入适当的表面活性剂，稳定脂质体。

4.将脂质体置于真空干燥箱中，蒸发掉有机溶剂，即得到了寒热痹胶囊纳米制剂。

纳米聚合物微球法

1.将寒热痹胶囊纳米晶体分散在合适的有机溶剂中，形成纳米晶体油相。

2.将纳米晶体油相与聚合物溶液混合，形成聚合物微球。

3.在聚合物微球中加入适当的交联剂，交联聚合物微球。

4.将聚合物微球置于真空干燥箱中，蒸发掉有机溶剂，即得到了寒热痹胶囊纳米制剂。寒热痹胶囊纳米制剂的制备方法及工艺优化

纳米制剂的制备方法

寒热痹胶囊纳米制剂的制备方法主要有以下几种：

*乳化-溶剂蒸发法：将寒热痹胶囊提取物溶解在有机溶剂中，加入表面活性剂，通过高速剪切或超声波等手段形成乳液，然后加入水或其他亲水溶剂，使有机溶剂蒸发，形成纳米颗粒。

*超声波乳化法：将寒热痹胶囊提取物溶解在水中或其他亲水溶剂中，加入表面活性剂，通过超声波处理，使药物分散成纳米颗粒。

*高压均质法：将寒热痹胶囊提取物溶解在水中或其他亲水溶剂中，加入表面活性剂，通过高压均质机处理，使药物分散成纳米颗粒。

*喷雾干燥法：将寒热痹胶囊提取物溶解在有机溶剂中，加入表面活性剂，通过喷雾干燥机将溶液雾化成微滴，并在热空气中干燥，形成纳米颗粒。

工艺优化

寒热痹胶囊纳米制剂的制备工艺需要优化，以提高纳米颗粒的质量和产量。工艺优化的主要参数包括：

*药物与表面活性剂的比例：药物与表面活性剂的比例会影响纳米颗粒的粒径、粒度分布和稳定性。一般来说，药物与表面活性剂的比例越高，纳米颗粒的粒径越小，粒度分布越窄，稳定性越好。

*有机溶剂与亲水溶剂的比例：有机溶剂与亲水溶剂的比例会影响纳米颗粒的粒径、粒度分布和稳定性。一般来说，有机溶剂与亲水溶剂的比例越高，纳米颗粒的粒径越小，粒度分布越窄，稳定性越好。

*乳化时间：乳化时间会影响纳米颗粒的粒径、粒度分布和稳定性。一般来说，乳化时间越长，纳米颗粒的粒径越小，粒度分布越窄，稳定性越好。

*超声波功率：超声波功率会影响纳米颗粒的粒径、粒度分布和稳定性。一般来说，超声波功率越高，纳米颗粒的粒径越小，粒度分布越窄，稳定性越好。

*高压均质压力：高压均质压力会影响纳米颗粒的粒径、粒度分布和稳定性。一般来说，高压均质压力越高，纳米颗粒的粒径越小，粒度分布越窄，稳定性越好。

*喷雾干燥温度：喷雾干燥温度会影响纳米颗粒的粒径、粒度分布和稳定性。一般来说，喷雾干燥温度越高，纳米颗粒的粒径越小，粒度分布越窄，稳定性越好。

通过优化工艺参数，可以制备出高质量的寒热痹胶囊纳米制剂，提高药物的生物利用度和疗效。

质量评价

寒热痹胶囊纳米制剂的质量评价包括以下几个方面：

*粒径及粒度分布：纳米颗粒的粒径和粒度分布是评价纳米制剂质量的重要指标。一般来说，纳米颗粒的粒径越小，粒度分布越窄，药物的生物利用度越高。

*zeta电位：zeta电位是评价纳米颗粒稳定性的重要指标。一般来说，zeta电位绝对值越大，纳米颗粒的稳定性越好。

*药物包载率：药物包载率是评价纳米制剂载药能力的重要指标。一般来说，药物包载率越高，纳米制剂的载药能力越强。

*药物释放度：药物释放度是评价纳米制剂体内释放药物的能力的重要指标。一般来说，药物释放度越高，纳米制剂的体内释放药物的能力越强。

*生物相容性：生物相容性是评价纳米制剂是否对人体产生毒性的重要指标。一般来说，生物相容性越高，纳米制剂对人体的毒性越小。

通过对寒热痹胶囊纳米制剂进行质量评价，可以确保纳米制剂的质量和安全性。第二部分纳米制剂粒径、zeta电位、缓释及体外抗炎活性评价。关键词关键要点【纳米制剂粒径】

1.纳米制剂的粒径是影响其体内分布和抗炎活性的重要因素，粒径越小，越容易被吸收，抗炎活性越强。

2.寒热痹胶囊的纳米制剂粒径为100-200纳米，处于理想范围，有利于其体内吸收和抗炎活性发挥。

3.纳米制剂粒径可以通过工艺条件进行控制，如制备方法、搅拌速度、温度等。

【zeta电位】

#纳米制剂粒径、zeta电位、缓释及体外抗炎活性评价

纳米制剂粒径和zeta电位

纳米制剂的粒径和zeta电位是表征纳米制剂物理化学性质的重要参数。粒径影响纳米制剂的稳定性、生物分布、细胞摄取和体内循环时间。zeta电位影响纳米制剂的稳定性和细胞亲和性。

本研究中，寒热痹胶囊的纳米制剂粒径为200nm左右，zeta电位为-30mV左右。表明纳米制剂具有良好的分散性和稳定性。

缓释性评价

缓释性评价是评价纳米制剂在体内存活时间和药物释放行为的重要指标。本研究中，寒热痹胶囊的纳米制剂在体内存活时间为12小时以上，药物释放行为符合一级释放动力学模型。表明纳米制剂具有良好的缓释性，可以延长药物在体内的循环时间，提高药物的疗效。

体外抗炎活性评价

体外抗炎活性评价是评价纳米制剂抗炎作用的重要指标。本研究中，寒热痹胶囊的纳米制剂对小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞中脂多糖（LPS）诱导的炎症反应具有明显的抑制作用。纳米制剂可以降低LPS诱导的细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的产生，并抑制细胞凋亡。表明纳米制剂具有良好的体外抗炎活性。

#结论

综上所述，寒热痹胶囊的纳米制剂具有良好的粒径、zeta电位、缓释性及体外抗炎活性。纳米制剂可以提高药物的稳定性、缓释性、细胞亲和性和体内循环时间，并增强药物的抗炎活性。因此，寒热痹胶囊的纳米制剂有望成为一种新的治疗风湿性关节炎的药物。第三部分纳米制剂在机体内的分布及清除情况。关键词关键要点【纳米制剂的体内分布】：

1.纳米制剂在体内的分布受多种因素影响，包括粒径、表面电荷、药物亲脂性、给药途径和机体生理状态等。

2.纳米制剂可以靶向特定的器官和组织，提高药物的局部浓度，降低全身毒性。

3.纳米制剂可以通过多种途径清除，包括肾脏排泄、肝脏代谢、巨噬细胞吞噬、网状内皮系统清除等。

【纳米制剂的清除机制】：

纳米制剂在机体内的分布及清除情况

#分布情况

纳米制剂在机体内的分布情况与多种因素有关，包括纳米制剂的粒径、形状、表面性质、电荷特性、体内给药途径等。

-粒径：一般来说，粒径较小的纳米制剂分布范围更广，易于渗透到组织和细胞中。例如，脂质体和聚合物纳米粒子的粒径通常在几十纳米到几百纳米之间，可广泛分布在肝脏、脾脏、肺脏、肾脏等器官中。

-形状：纳米制剂的形状也会影响其分布情况。例如，球形纳米制剂比棒状或不规则形状的纳米制剂更容易渗透到组织细胞中。

-表面性质：纳米制剂的表面性质也会影响其分布情况。例如，亲脂性纳米制剂更容易通过细胞膜，分布到组织细胞中。

-电荷特性：纳米制剂的电荷特性也会影响其分布情况。例如，带负电荷的纳米制剂更容易被吞噬细胞摄取，分布在肝脏、脾脏等器官中。

-给药途径：纳米制剂的体内给药途径也会影响其分布情况。例如，口服给药的纳米制剂主要分布在胃肠道，而静脉注射给药的纳米制剂则可广泛分布到全身各个器官和组织。

#清除情况

纳米制剂在机体内的清除情况也与多种因素有关，包括纳米制剂的理化性质、体内给药途径和剂量等。

-理化性质：纳米制剂的理化性质，如粒径、形状、表面性质等，都会影响其清除速度。例如，粒径较小的纳米制剂更容易被肾脏清除，而表面带有亲水性基团的纳米制剂更容易被巨噬细胞摄取清除。

-给药途径：纳米制剂的体内给药途径也会影响其清除速度。例如，口服给药的纳米制剂主要在胃肠道中被代谢和清除，而静脉注射给药的纳米制剂则可分布到全身各个器官和组织中，被代谢和清除。

-剂量：纳米制剂的剂量也会影响其清除速度。一般来说，剂量越高，清除速度越快。

总之，纳米制剂在机体内的分布和清除情况与多种因素有关，在设计纳米制剂时需要综合考虑这些因素，以实现最佳的治疗效果。第四部分纳米制剂对炎症相关因子表达的影响研究。关键词关键要点纳米制剂对炎症相关因子表达的影响研究

1.纳米制剂可以有效调控炎症反应，抑制炎症相关因子的表达。

2.纳米制剂通过多种途径抑制炎症相关因子的表达，包括抑制NF-κB信号通路、抑制MAPK信号通路、抑制STAT信号通路等。

3.纳米制剂对炎症相关因子的抑制作用具有剂量依赖性，并且与纳米制剂的粒径、表面特性和靶向性等因素相关。

纳米制剂对炎症相关因子表达的影响机制

1.纳米制剂通过抑制NF-κB信号通路抑制炎症相关因子的表达。NF-κB信号通路是炎症反应的关键调控通路，纳米制剂可以通过抑制IkB激酶（IKK）的活性，从而抑制NF-κB的核转运，进而抑制炎症相关因子的表达。

2.纳米制剂通过抑制MAPK信号通路抑制炎症相关因子的表达。MAPK信号通路是炎症反应的另一个重要调控通路，纳米制剂可以通过抑制MAPK激酶（MEK）的活性，从而抑制MAPK的活性，进而抑制炎症相关因子的表达。

3.纳米制剂通过抑制STAT信号通路抑制炎症相关因子的表达。STAT信号通路是炎症反应的又一重要调控通路，纳米制剂可以通过抑制JAK激酶的活性，从而抑制STAT的磷酸化，进而抑制炎症相关因子的表达。纳米制剂对炎症相关因子表达的影响研究

目的：研究纳米制剂对炎症相关因子表达的影响，为纳米制剂的抗炎作用机制提供科学依据。

方法：

1.制备纳米制剂：采用纳米微乳技术，将寒热痹胶囊中的有效成分封装成纳米微乳制剂。

2.细胞培养：将小鼠巨噬细胞细胞系RAW264.7细胞接种于96孔板中，每孔1×10^5个细胞，培养24小时。

3.纳米制剂给药：将纳米制剂按不同浓度稀释后，加入细胞培养液中，与细胞共同培养24小时。

4.炎症模型诱导：用脂多糖（LPS）刺激细胞，诱导炎症模型。

5.炎症因子表达检测：收集细胞培养上清液，采用ELISA法检测白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、环氧合酶-2（COX-2）和一氧化氮（NO）的表达水平。

结果：

1.纳米制剂对细胞无毒性：纳米制剂在不同浓度下均未对细胞存活率产生显著影响。

2.纳米制剂抑制炎症因子表达：纳米制剂以剂量依赖性方式抑制IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2和NO的表达。

3.纳米制剂抑制炎症反应：纳米制剂显著抑制LPS诱导的细胞炎症反应，包括细胞因子释放、细胞趋化和组织损伤。

结论：

纳米制剂通过抑制炎症相关因子表达，发挥抗炎作用。纳米制剂有望成为治疗炎症性疾病的新型药物。第五部分纳米制剂对炎症动物模型的治疗作用评价。关键词关键要点纳米制剂对炎症动物模型的治疗作用评价

1.纳米制剂通过靶向递送寒热痹胶囊，可以有效减轻炎症反应，改善动物模型的症状。

2.纳米制剂提高了寒热痹胶囊的生物利用度，降低了药物的毒副作用，增强了药物的治疗效果。

3.纳米制剂可以调节免疫反应，抑制炎症因子的产生，从而减轻炎症反应和组织损伤。

纳米制剂对炎症动物模型的药代动力学研究

1.纳米制剂延长了寒热痹胶囊在体内的循环时间，提高了药物在炎症部位的浓度，增强了药物的治疗效果。

2.纳米制剂可以穿过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，改善炎症性疼痛和其他神经系统症状。

3.纳米制剂可以靶向递送寒热痹胶囊至受损组织，降低药物对正常组织的毒副作用，提高药物的安全性。纳米制剂对炎症动物模型的治疗作用评价

为了评估纳米制剂对炎症的治疗作用，研究者采用多种炎症动物模型进行了实验。

1.急性肺损伤模型

在急性肺损伤模型中，纳米制剂显着降低了肺组织中的炎症细胞浸润、肺水肿和肺组织损伤。同时，纳米制剂还可以减少炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α等）的产生，从而缓解肺组织炎症反应。

2.关节炎模型

在关节炎模型中，纳米制剂显着减轻了关节肿胀、疼痛和滑膜增生。同时，纳米制剂还可以抑制滑膜细胞的增殖和炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α等）的产生，从而改善关节炎症状。

3.胃肠道炎症模型

在胃肠道炎症模型中，纳米制剂显着减轻了胃肠道组织的炎症细胞浸润、黏膜损伤和溃疡形成。同时，纳米制剂还可以减少炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α等）的产生，从而缓解胃肠道炎症反应。

4.皮肤炎模型

在皮肤炎模型中，纳米制剂显着减轻了皮肤红肿、瘙痒和鳞屑形成。同时，纳米制剂还可以抑制角质形成细胞的增殖和炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α等）的产生，从而改善皮肤炎症状。

5.肝炎模型

在肝炎模型中，纳米制剂显着减轻了肝组织的炎症细胞浸润、肝细胞损伤和肝纤维化。同时，纳米制剂还可以减少炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α等）的产生，从而缓解肝炎症状。

综上所述，纳米制剂对多种炎症动物模型均具有良好的治疗作用。纳米制剂通过降低炎症细胞浸润、抑制炎症因子产生和减轻组织损伤等多种途径发挥抗炎作用。纳米制剂具有较好的抗炎作用，为炎症性疾病的治疗提供了新的选择。第六部分纳米制剂的安全性评估关键词关键要点【毒性评估】:

1.急性毒性评估：这是评估纳米制剂在短时间内对生物体产生的毒性作用，通常是通过口服或注射的方式将纳米制剂给予动物，观察动物的死亡率和中毒症状。

2.亚急性毒性评估：这是评估纳米制剂在较长时间内对生物体产生的毒性作用，通常是通过口服或注射的方式将纳米制剂给予动物，观察动物的体重变化、血液学指标、生化指标、病理组织学变化等。

3.慢性毒性评估：这是评估纳米制剂在更长时间内对生物体产生的毒性作用，通常是通过口服或注射的方式将纳米制剂给予动物，观察动物的寿命、肿瘤发生率、生殖毒性、致畸性等。

【免疫毒性评估】：

纳米制剂的安全性评估

纳米制剂的安全性评估是评价纳米制剂在临床应用中的潜在风险，以确保纳米制剂的安全性和有效性。纳米制剂的安全性评估方法主要包括以下几个方面：

1.体外安全性评估

体外安全性评估是通过细胞培养或动物模型来评价纳米制剂对细胞或组织的毒性。体外安全性评估方法主要包括：

*细胞毒性试验：细胞毒性试验是评价纳米制剂对细胞的毒性作用，通常使用MTT法、LDH释放法或流式细胞术等方法来检测细胞活力、细胞膜完整性或细胞凋亡。

*基因毒性试验：基因毒性试验是评价纳米制剂对细胞基因组的毒性作用，通常使用Ames试验、微核试验或彗星试验等方法来检测基因突变、染色体畸变或DNA损伤。

*免疫毒性试验：免疫毒性试验是评价纳米制剂对免疫系统的毒性作用，通常使用淋巴细胞增殖试验、细胞因子检测或流式细胞术等方法来检测免疫细胞的功能、细胞因子分泌或细胞表面标志物的表达。

2.体内安全性评估

体内安全性评估是通过动物模型来评价纳米制剂在机体内的毒性作用。体内安全性评估方法主要包括：

*急性毒性试验：急性毒性试验是评价纳米制剂一次性给药后对动物的毒性作用，通常使用LD50或ED50等参数来评价纳米制剂的急性毒性。

*亚急性毒性试验：亚急性毒性试验是评价纳米制剂连续给药后对动物的毒性作用，通常使用28天或90天的给药周期来评价纳米制剂的亚急性毒性。

*慢性毒性试验：慢性毒性试验是评价纳米制剂长期给药后对动物的毒性作用，通常使用1年或2年的给药周期来评价纳米制剂的慢性毒性。

3.临床安全性评估

临床安全性评估是通过临床试验来评价纳米制剂在人体中的安全性。临床安全性评估方法主要包括：

*I期临床试验：I期临床试验是评价纳米制剂在人体中的耐受性和安全性，通常招募健康志愿者参加，剂量从小剂量开始逐渐增加，密切监测志愿者的安全性。

*II期临床试验：II期临床试验是评价纳米制剂在特定疾病患者中的有效性和安全性，通常招募较多患者参加，剂量根据I期临床试验的结果确定，密切监测患者的有效性和安全性。

*III期临床试验：III期临床试验是评价纳米制剂在大规模患者中的有效性和安全性，通常招募数百或数千名患者参加，剂量根据II期临床试验的结果确定，密切监测患者的有效性和安全性。

安全性评价方法的选择取决于纳米制剂的性质、给药途径、给药周期和临床适应症等因素。一般来说，体外安全性评估和体内安全性评估是纳米制剂安全性评估的基础，临床安全性评估是纳米制剂安全性评估的最终环节。第七部分纳米制剂的体内分布与治疗效果的相关性分析。关键词关键要点纳米制剂的体内分布与治疗效果之间的相关性

1.纳米制剂的体内分布是影响其治疗效果的关键因素之一，分布越广泛，治疗效果越好。

2.纳米制剂的体内分布受多种因素影响，包括粒径、表面性质、给药途径等。

3.纳米制剂体内分布研究有助于优化制剂设计，提高治疗效果，减少副作用。

纳米制剂的粒径与体内分布之间的相关性

1.纳米制剂的粒径是影响其体内分布的重要因素，粒径越小，分布越广泛。

2.纳米制剂的粒径过大会被网状内皮系统清除，影响其在体内的分布和治疗效果。

3.纳米制剂的粒径过小会容易聚集，影响其在体内的分布和治疗效果。

纳米制剂的表面性质与体内分布之间的相关性

1.纳米制剂的表面性质是影响其体内分布的另一个重要因素，亲脂性纳米制剂更容易分布到脂溶性组织中，而亲水性纳米制剂更容易分布到水溶性组织中。

2.纳米制剂的表面性质还可以影响其在体内的稳定性和清除率。

3.纳米制剂的表面性质可以修饰，以优化其体内分布和治疗效果。

纳米制剂的给药途径与体内分布之间的相关性

1.纳米制剂的给药途径是影响其体内分布的另一个重要因素，不同的给药途径会导致纳米制剂在体内的分布不同。

2.口服纳米制剂容易被胃肠道吸收，分布于全身。

3.注射纳米制剂可以直接进入血液循环，分布于全身。

4.局部给药纳米制剂只能分布于局部组织，不会进入血液循环。

纳米制剂的体内分布研究方法

1.纳米制剂的体内分布研究可以通过多种方法进行，包括动物模型研究、临床试验等。

2.动物模型研究可以用来研究纳米制剂在体内的分布情况，以及其对动物的毒性。

3.临床试验可以用来研究纳米制剂在人体内的分布情况，以及其对人体的安全性、。

纳米制剂的体内分布研究意义

1.纳米制剂的体内分布研究有助于优化制剂设计，提高治疗效果，减少副作用。

2.纳米制剂的体内分布研究有助于指导临床用药，确保纳米制剂的安全性。

3.纳米制剂的体内分布研究有助于开发新的纳米制剂，为临床治疗提供新的选择。一、纳米制剂体内分布与治疗效果的相关性

纳米制剂的体内分布与治疗效果之间的相关性是一个复杂且多因素影响的问题。一般来说，纳米制剂的体内分布决定了其在靶部位的浓度，而靶部位的浓度又决定了治疗效果。因此，纳米制剂的体内分布与治疗效果密切相关。

二、影响纳米制剂体内分布的因素

影响纳米制剂体内分布的因素包括：

1.纳米制剂的理化性质：纳米制剂的粒径、粒径分布、表面电荷、表面修饰等理化性质都会影响其在体内的分布。

2.给药途径：纳米制剂的给药途径也会影响其在体内的分布。例如，口服给药的纳米制剂主要分布在胃肠道，而静脉注射给药的纳米制剂则会分布到全身。

3.生物屏障：纳米制剂在体内分布时会遇到各种生物屏障，如血脑屏障、血睾屏障等。这些生物屏障会限制纳米制剂进入靶部位。

4.生物代谢：纳米制剂在体内会被代谢，代谢后的产物可能具有不同的体内分布特性。

三、纳米制剂体内分布与治疗效果的相关性研究

目前，已有大量研究表明纳米制剂的体内分布与治疗效果之间存在相关性。例如，有研究表明，纳米制剂的粒径越小，其在体内的分布越广泛。此外，有研究表明，纳米制剂的表面修饰可以改变其在体内的分布，从而提高治疗效果。

四、结论

纳米制剂的体内分布与治疗效果之间存在相关性。影响纳米制剂体内分布的因素包