无菌制剂的生产管理-生产管理控制要点的实例分析

药品GMP实务无菌制剂的生产管理（二）主讲老师：黄陈生产管理控制要点的实例分析05生产管理控制要点的实例分析剂型特点即配型粉-液双室袋制剂，作为一种新型全密闭输液配制系统，创新的将药物粉末和注射用溶剂通过先进的虚焊技术放置于同一包装的两个腔室内，临用时轻轻按压即可开通，因其无需专门的配置场所即可实现全密闭无菌配制，极大简化配制流程、即配即用，可迅速应对紧急情况，在临床受到广泛的认可。实例分析：即配型粉-液双室袋注射剂该剂型覆盖最终灭菌大容量注射剂和非最终灭菌无菌分装注射剂的基本要求。粉—液多室袋注射剂生产过程主要划分为药液配制、制袋、灭菌干燥、粉体充填、阻隔膜包装、枕式包装、外部包装等工序。该剂型与其他无菌制剂最大的区别在于生产过程中存在容器的现场制备，且双室袋间存在便于开通的弱封线。生产管理控制要点的实例分析药液称量配制岗位应拥有批准后的生产指令，并正确执行；天平日常校准应符合要求；如有异常应有改正措施的相关记录；砝码应维护良好；砝码应有校验合格标识；产品称量等过程应适宜于预防或消除意外污染；全部管道、容器与清洁状态的标识一致性；料液过滤器的使用后应做完整性测试（建议使用前过滤器也进行完整性测试）；除菌过滤前的溶液微生物污染水平应符合要求。监控频次应明确规定；生物负荷历史上使用后过滤器完整性失败的实例、数量及调查，失败后产品的处理措施；无菌过滤器应有细菌截留挑战性试验等数据，（可以委托供应商实施）；溶液应有过滤前、灌装前、灭菌前的存放时间限制；溶液质量检查和调整记录（如PH值），应有双人复核。生产管理控制要点的实例分析制袋管理制袋膜等直接接触产品包材应考察其微生物负载；制袋各模具温度、压力、时间参数与袋产品拉力等物理参数应得到确认；产品包装如采用现场印字或其他印刷工艺，应考虑印刷材料对袋体本身的影响；确认设备切割在线去除微粒的能力；生产现场应对制袋后质量进行必要的确认（如胴体密封拉伸力、管口熔封强度等）；必须考虑液体充填、灭菌等后工序包装袋形状的变化确保袋体各部的尺寸符合预期要求，满足自动化生产线的要求；充填后中间产品应对熔封各部采用爆破试验、密封试验、高频电压检漏（ALT）、氦气检漏等测试手段对包装袋密封性进行测试；灌装过程中应定期检查装量、可见异物，中控结果应符合要求；生产线建议使用自动检重机以及时剔除装量异常的产品。生产管理控制要点的实例分析灭菌管理各装载模式的灭菌工艺应得到验证；检查灭菌记录图表，确认灭菌时间、温度参数符合要求；灭菌图表应经过检查和批准，附在批记录中；灭菌前样品的最大保存时限应验证确认；确认空气过滤器的更换频率和完整性测试结果；灭菌后的干燥效果应进行确认。生产管理控制要点的实例分析灭菌后样品的传输灭菌后产品的卸载、以及输送至粉体分装前的无菌保证工艺，主要通过配置层流保护下的自动卸载设备和自动传输装置实现，以防止人员操作而产生的污染；人员更衣技能应得到确认；生产区的温度、压差、温度等传感器应得到校准；检查仪表示数符合SOP要求；检查对关键区域的洁净度检测计划，确认定期实施环境监测结果（微生物和微粒），确认采样频次是否符合SOP要求；如果有偏差的情况，应有记录并调查处理。生产管理控制要点的实例分析粉体分装无菌分装的粉末吸湿较强且水分会影响药物稳定性，所以在生产过程中必须严格控制环境的温度、相对湿度、产品袋及灭菌后部件和工具的干燥度；灭菌工具器具应明确标识使用期限；超过期限应重新灭菌；各类工具器具的灭菌工艺应经过验证；验证应符合相关SOP；岗位人员的无菌操作（如设备组装）应符合相关SOP；现场切割工序去除微粒的效果应得到验证；产品密封性能应通过抽样检查给予确认；当班批记录的异常数据应得到充分调查（检查趋势分析数据和报告）。生产管理控制要点的实例分析阻隔膜包装部分抗生素产品对制袋膜有着特殊要求，需要在包装工序采用铝膜或其他阻隔材料对粉体部分进行密封，个别产品可能还需要在粉体袋和阻隔膜间加入干燥剂、脱氧剂等。最后还要使用单独的包装袋以减少外界的影响。生产管理控制要点的实例分析产品检漏输液部分：通过高压电检漏/真空