以氯化苄为起始原料两步法合成苯基丙酮工艺方案的剖析

苯基丙酮是重要的有机合成中间体，用于合成农药和药物，有较广泛的应用。苯基丙酮即1－苯基－2－丙酮，是一种重要的有机合成中间体，可用于制备抗心绞痛药物乳酸心可定。以苯基丙酮为原料合成的苯基异丙胺是一种重要的拟肾上腺素药物，苯基丙酮是一种用于杀鼠剂，拟交感神经药物，抗心绞痛药物，抗高血压药物等合成的重要中间体。由于苯基丙酮在化工，医药工业上有广泛的应用，对其合成方法的研究开展较多。目前已有多种有效的合成路线可用于实验室合成和工业生产。国内外相关合成方法的研究报道的也比较多。但目前具有工业应用价值的合成方法主要有:(1)苯乙酸法和苯乙腈法。可以看出苯基丙酮的以上两种合成方法，其主料苯乙酸，苯乙腈都是管制原料，不易得。如果从初始原料氯化苄合成，合成反应步骤都比较繁多，原料成本高，“三废”排放量大。据此研究了以氯化苄为起始原料，首先制得苄基氯化锌，再与乙酸酐反应，两步即合成苯基丙酮。并且对原料配比，溶剂选用，反应时间，反应温度等工艺条件进行了优化。合成路线qq2014481378如下:主要试剂：氯化苄(99．5%)，乙酸酐(工业品)，四氢呋喃(99．5%)锌粉(200目)。操作步骤(1)苄基氯化锌的制备:在装有搅拌器、温度计、滴料器和回流冷凝器的反应釜中，投入14kg锌粉，加入50L四氢呋喃和少量的碘，搅拌升温至回流状态(技术参数规定温度)，慢慢滴人25kg氢化苄的四氢呋喃溶液。240小时滴料完毕，继续回流反应960小时，即制得苄基氯化锌的四氢呋喃溶液，备用。(2)苯基丙酮的合成:在装有搅拌器、温度计、滴料器和回流冷凝器的反应釜中，先投入32kg新蒸乙酸酐的四氢呋喃溶液，搅拌并保持物料温度qq1903004211左右，然后慢慢滴入苄基氯化锌的四氢呋喃溶液，120小时滴料完毕。继续控温反应240小时，停止反应。投入98%硫酸6．8kg。静置分层，分出有机相即是粗苯基丙酮(水相回收溶剂和乙酸)，减压蒸馏收集lO8～120℃，2．7kPa(20mmHg)的馏份，总收率82%。产物IR谱图与苯基丙酮标准谱图一致。工艺条件的优化:苄基氯化锌的制备条件优化:(1)溶剂的选择:制备苄基氯化锌时，必须加入一些干燥的醚溶剂，目的是溶解保护苄基氯化锌，避免与氯化苄，氧，二氧化碳等发生副反应。实验发现，选用的乙醚和四氢呋喃对苄基氯化锌的制备过程影响较大。乙醚沸点低，造成回流状态下反应的温度也较低，氯化苄与锌粉反应缓慢。改用四氢呋喃作为溶剂时，提高了反应温度，发现3小时后氯化苄与锌粉几乎完全反应。同时操作过程中安全系数也大大提高，所以选用四氢呋喃作为醚溶剂比较合适。(2)不同有机金属试剂的制备:Grignard试剂也是合成苯基丙酮的有机金属试剂。实验中发现同样条件下的苄基氯化镁四氢呋喃溶液粘稠，使下一步滴料操作发生困难。另外当苄基氯化镁的四氢呋喃溶液滴到乙酐中，立即出现固化现象。使得反应的可操作性受到很大的影响，产品收率也不高(<50%)，而苄基氯化锌没有出现上述困难，说明氯化乙酸锌比氯化乙酸镁在四氢呋喃中的溶解度高。(3)摩尔配比对苄基氯化锌制备的影响氯化苄与锌粉反应的理论摩尔配比应为1:1，但是在反应过程中，还存在苄基氯化锌与氯苄之间的亲核取代副反应，副反应生成的产物氯化锌又具有Lewis酸性催化性能，能引起氯苄的烷基化聚合反应。为了降低上面副反应发生的可能性，锌粉过量一些比较合适，苄基氯化锌的分析监控是比较困难的，但是苄基氯化锌的合成效果直接影响苯基丙酮的合成产率。故此实验室直接考察了氯苄和锌粉的用量比例对苯基丙酮合成产率的影响，选用四氢呋喃为溶剂，采用氯化苄连续滴料方式，控制苯基丙酮的合成温度为30+－2度。实验结果见表1实验结果表明锌粉的摩尔投料量过量20%时，苄基氯化锌的制备效率比较高，相对应苯基丙酮的合成产率也高。同时发现氯苄的滴料时间以及回流反应时间都对苄基氯化锌的制备有较大的影响。通过多次重复实验得知滴料时间2小时和回流反应时间1小时为最佳过程控制。苯基丙酮的合成条件优化:在苯基丙酮的合成过程中，主要工艺条件是反应温度的控制，由于苄基氯化锌与过量乙酐的亲核加成反应活性较低，需要一定的温度条件才能发生，而亲核加成反应又是放热反应，所以反应温度控制关系苯基丙酮的合成成败。表2是反应温度对苯基丙酮的收率影响结果，实验结果表明当亲核加成反应温度高于50度，TLC监测分析表明Rf为1.46的瘢痕比较明显，经分析它是苄基氯化锌和苯基丙酮的亲核加成反应产物(2－甲基－1，3－二苯基－2－丙醇)，说明反应温度比较高的条件下苄基氯化锌可以与活性低于乙酐的苯基丙酮反应。当亲核加成反应温度低于20度时，TLC分析表明Rf为1.46的瘢痕几乎没有，但是Rf为0.68的苯基丙酮点也很小，说明反应温度较低的条件下，苄基氯化锌与乙酐的反应活性差，苯基丙酮的收率较低。讨论:综上所述，以氯化苄为起始原料，通过2步合成了中间体苯基丙酮，总收率82%。优化的工艺条件是：n(氯化苄)／n(Zn)／n(乙酐)为1／1．8／6．5；苄基氯化锌的合成温度90～105℃，反应时间q