基于甲状腺乳头状癌结节CT静脉期图像小波纹理分析预测中央组淋巴结转移的可行性研究

摘要

目的探讨基于甲状腺乳头状癌（PTC）原发癌灶的CT小波纹理分析预测PTC中央组淋巴结（CLN）转移的可行性。

方法回顾性分析2013年12月至2019年8月昆明医科大学第一附属医院行PTC手术切除及中央组或全颈淋巴结清扫，并对清扫的CLN进行病理检查的250例（307枚结节）患者。术前2周内均行甲状腺CT双期增强扫描。将2013年12月至2017年12月的160例（189枚）作为训练集，2018年1月至2019年8月的90例（118枚）作为验证集。根据CLN的病理检查结果分为转移组和未转移组。使用DeepWise软件手动逐层勾画CT增强静脉期PTC癌结节，每枚结节提取576个小波纹理特征。比较两组间纹理特征参数的差异，手动筛选ROC曲线下面积（AUC）排列前10的小波纹理特征，logistic回归建立模型并验证，利用ROC曲线评价模型的诊断效能。

结果CLN转移组与未转移组间有124个纹理特征比较的差异有统计学意义（P<0.05），手动筛选AUC值排列前10的纹理特征作为最佳特征参数，AUC值为0.599~0.630（P<0.05）。以上10个特征间不存在共线性相关，小面积低灰度强调是独立预测风险因素。由静脉期纹理特征构建的训练集诊断CLN转移的AUC、敏感度、特异度和准确度分别为0.693、62.84%、60.47%、62.96%，验证集诊断CLN转移的AUC、敏感度、特异度和准确率分别为0.602、64.95%、33.33%、59.32%。结论基于PTC原发癌灶的CT小波纹理分析预测CLN转移可行，并具有一定价值。甲状腺乳头状癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）是甲状腺癌最常见的组织学类型（占80%~90%）。虽然大多数PTC具有相对惰性的生物学行为且预后较好，但40%~60%的患者确诊时伴有中央组淋巴结转移（centrallymphnodemetastasis，CLNM），而CLNM是评估预后及选择手术切除方式和范围的重要指标。临床上通过超声、CT、MRI、PET-CT等影像检查手段诊断CLNM主观性较强、敏感性较低，故美国甲状腺协会指南中推荐PTC患者行预防性中央组淋巴结（centrallymphnode，CLN）清扫，由此可能会增加患者喉返神经损伤或甲状旁腺损伤的风险。因此，迫切需要在术前准确评估CLN状态。有的学者认为甲状腺癌淋巴结转移与原发灶的CT形态学特征有关[10]，但主观性较强，结论尚存争议。影像组学方法已被广泛应用于结直肠[11]、肺癌[12]、头颈鳞癌[13]等恶性肿瘤术前淋巴结转移的预测，本研究中笔者旨在探讨PTC原发癌结节CT小波纹理分析模型预测CLNM的价值。资料与方法一、研究对象及分组回顾性分析2013年12月至2019年8月昆明医科大学第一附属医院符合以下标准的患者。纳入标准：（1）经手术病理证实为PTC患者；（2）均行PTC手术切除及中央组或全颈淋巴结清扫，并对清扫的CLN进行病理检查；（3）术前2周内行扫描方案一致的CT双期增强扫描；（4）CT图像质量满足诊断要求（无伪影、噪声无或小、病灶显示清晰且最大径>5mm）。排除标准：（1）术前有甲状腺手术、化疗、放疗、激素或靶向治疗史；（2）伴有鼻咽癌、喉癌等头颈部肿瘤。

最终将250例（307枚结节）纳入研究。将2013年12月至2017年12月的160例（189枚）作为训练集，2018年1月至2019年8月的90例（118枚）作为验证集。根据CLN的病理检查结果分为转移组和未转移组。二、CT扫描方法患者取仰卧位，双肩尽量下垂，下颌尽可能抬高，后颈部垫厚6.5cm，压缩高度5.0cm的泡沫。嘱患者屏气，不做吞咽动作。采用德国SiemensSomatonmDefinitionFlash双源CT机，从颅底扫描至主动脉弓。电压100kV，电流200~250mA，准直128×0.6mm，螺距0.8，层厚1.0mm，层间距0.7mm，窗宽250~400HU，窗位40~60HU。采用双筒高压注射器经肘正中静脉注射碘普胺（含碘370mg/ml）或碘海醇（含碘350mg/ml），流率3.0ml/s，剂量1.0mg/kg，再以相同流率注射30ml生理盐水。采用对比剂团注跟踪技术，监测层面位于主动脉弓，触发阈值100HU，由足侧向头侧扫描，动脉期和静脉期分别延迟5、30s。三、癌灶CT图像纹理分析1．病灶分割：将层厚1mm的增强静脉期CT图像导入深睿DeepWise软件，由1名从事头颈部影像诊断的放射科医师A（3年诊断经验，告知为PTC患者，但不知道CLNM情况）对病灶逐层勾画ROI，1个月后对病灶重复勾画，评估特征提取的组内差异。由另外1名医师B对相同病灶进行勾画并提取特征，评价组间差异。ROI尽量与病灶边缘保持一致并检查勾画范围是否正确，不确定之处可参照冠状面及矢状面或请上级医师校准，ROI范围15mm×15mm。ROI勾画原则：（1）避开囊变、坏死及钙化等，不避开"晕征"；（2）边缘模糊：与平扫病灶对比，双期病灶均显示的部分勾画入ROI，其余不确定部分舍弃（图1，图2，图3）；（3）周围侵犯：对比平扫图像，勾画与癌灶相连、强化方式与病灶相同的区域作为ROI（图4，图5，图6）；（4）病灶上下端容积效应的处理：在冠状面及矢状面上调节ROI，病灶上下缘的ROI面积若小于5mm2则放弃勾画；（5）窗宽、窗位分别为250、60HU。有不确定之处可参照冠状面及矢状面或请上级医师校准。测量2次（1个月后由同1名放射科医师再次勾画癌灶ROI）取平均值。经3DSlicer软件分割后最终得到PTC癌灶三维感兴趣区容积图（volumofinterest，VOI）进行特征提取及量化（图7，图8，图9）。图1~3

分别为左叶甲状腺乳头状癌（PTC）的CT平扫轴面像和CT增强扫描动脉期、静脉期轴面像，可见增强病灶轻度强化，边界不清，图2和图3中的红色区域表示与CT平扫图像对比，将动脉期和静脉期病灶均显示的区域作为ROI图4~6

图4为CT平扫轴面像，可见甲状腺左侧叶稍低密度结节影，周围侵犯。图5，6为CT增强扫描静脉期轴面像，病灶呈中、重度强化，与邻近组织分界不清，与CT平扫图像对比，将与癌灶相连且强化方式与病灶相同的区域作为ROI（图6红色区域）图7~9

PTC癌灶的人工分割示意图。图7为CT增强扫描静脉期轴面像，可见甲状腺左侧叶明显不均匀强化结节。图8为同一瘤体层面，红色伪彩区域表示肿瘤对应层面的ROI。图9为经3DSlicer软件分割后的肿瘤三维感兴趣区容积图示意图2．小波纹理特征的提取及量化：在Pyradiomics库提取上述分割图像经小波变换后的纹理特征并进行量化。小波滤波每级产生8次分解，3个维度中应用高通或低通滤波器的所有可能组合（LLH、LHL、LHH、HLL、HLH、HHL、HHH、LLL），每次分解分别提取三大类纹理特征（72个），包括一阶纹理特征（firstorderfeatures）18个，二阶纹理特征基于灰度共生矩阵（graylevelco-occurrencematrix，GLCM）22个，高阶纹理特征基于灰度游程长度矩阵（graylevelrunlengthmatrix，GLRLM）16个及灰度大小区域矩阵（graylevelsizezonematrix，GLSZM）16个，最终每枚PTC结节共提取576个纹理特征。

四、统计学方法1．特征筛选及模型建立：首先对每枚PTC结节提取的纹理特征参数采用零-均值（Z-score）方法进行标准化（均数为0，标准差为1）处理，采用独立样本t检验（正态分布）或Mann-Whitney

U检验（偏态分布）比较两组间各纹理特征参数的差异。利用ROC曲线分析静脉期CT图像中有统计学意义的特征参数预测CLNM的效能，手动筛选ROC曲线下面积（areaundercurve，AUC）排列前10的纹理特征作为最佳特征参数，对其进行多重共线性检验后纳入多元logistic回归分析，构建纹理特征模型并验证，采用ROC曲线检验模型效能。

2．统计学方法：采用SPSS24.0软件进行数据处理及分析。采用χ2检验或t检验比较训练集和验证集一般资料的差异。采用组间和组内相关系数（intra-andinterclasscorrelationcoefficients，ICC）评价医师A、B提取特征的组内及组间一致性，ICC>0.75为一致性较好。多重共线性检验用以观察最佳纹理特征参数之间是否存在近似的线性关系，主要通过两个统计指标来进行，即变量的容差和方差膨胀因子（varianceinflationfactor，VIF），当容差<0.1和（或）VIF≥10，变量间存在共线性问题，为保证模型的稳定性，应将特征去除；当容差≥0.1和（或）VIF<10时，变量间不存在共线性问题，由特征构建的模型较为稳定。P<0.05为差异有统计学意义。结果一、训练集和验证集的一般资料训练集160例（189枚淋巴结）中，病理证实CLNM者93例（110枚淋巴结），未转移组67例（79枚淋巴结）；验证集90例中，CLNM者59例，未转移组31例。训练集和验证集患者的年龄、性别构成、最大径、CLNM、病灶数目和并发症差异均无统计学意义（表1）。二、PTC癌灶纹理分析1．纹理特征提取的一致性：医师A两次勾画ROI提取特征计算的ICC为0.792~0.912，医师A和B之间的ICC值为0.785~0.897，一致性均较好。

2．最佳特征参数的筛选：189枚结节，每枚提取576个小波纹理特征，CLN转移组与未转移组间有124个纹理特征比较的差异有统计学意义（P<0.05），采用ROC分析有统计学意义的特征参数，手动筛选AUC值排列前10的纹理特征作为最佳特征参数（表2）。3．静脉期纹理特征模型的构建：静脉期纹理特征（X1~X10）回归模型方程：Y=0.13X1+0.90X2－0.26X3+0.11X4－0.29X5+0.18X6+0.33X7－0.02X8+0.05X9+0.08X10+0.44（表3）。X7（小面积低灰度强调，HLH_glszm_SALGLE）是预测PTC患者CLNM的风险因素。各特征参数间不存在共线性，模型较稳定。

4．模型诊断效能：由静脉期纹理特征构建的训练集诊断CLNM的AUC（95%可信区间）、敏感度、特异度和准确率分别为0.693（0.62~0.76）、62.84%、60.47%、62.96%，验证集诊断CLNM的AUC（95%可信区间）、敏感度、特异度和准确率分别为0.602（0.45~0.75）、64.95%、33.33%、59.32%。讨论颈部CLN（Ⅵ区）是PTC淋巴结转移的第一站，又称为前哨淋巴结。术前获得CLN的准确诊断成为PTC危险分级及诊治所关注的热点和难点。CT因有辐射虽不作为常规PTC检查方法，但显示CLN具有优势，对确诊PTC的患者推荐采用CT检查判断CLNM，但仅通过CLN的形态学特征诊断是否转移具有较大的局限性。有研究结果显示，甲状腺癌淋巴结转移与原发灶的CT形态学特征有关[16]，可作为评估CLNM的补充，原发灶的CT增强程度与微血管密度、新生淋巴管密度及弹性纤维的分布等相关[17]，可反映肿瘤的恶性程度及转移潜能[18]。因而CT增强可在一定程度上反映肿瘤的淋巴结转移潜能，CT增强扫描静脉期可较好显示PTC的形态学。因此，笔者对PTC原发癌灶的CT增强静脉期图像行纹理分析，提取影像图像上肉眼无法识别的信息，定量描述肿瘤整体的外在特性及内部异质性。

高质量、标准化影像数据的收集是纹理分析的基础，为此笔者制定了严格的入组标准，从652例（791枚结节）中仅筛选出250例（307枚结节）结节纳入研究。而验证集比例大于训练集的50%使分类错误率达到相对平稳。小波变换是目前最常用的纹理分析方式，小波特征优于其他特征[21]。因为在前期的实验采用了主成分分析及LASSO算法对特征进行降维，但降维后的特征建立模型诊断CLNM的效能较低（AUC仅为0.55、0.51），分析发现降维后的特征并非为最优特征，为此本研究中手动筛选AUC值排列前10的纹理特征作为最佳特征参数，为避免特征间存在共线性的风险，对"最佳特征参数"进行了多重共线性检验，结果显示各特征参数间不存在近似的线性关系，确认模型较稳定。目前采用纹理分析方法评价原发癌灶预测甲状腺癌淋巴结转移的报道不多，且研究的对象及结果不同。从75例PTC患者二维超声及超声弹性图像提取原发癌灶684个组学特征建立模型，预测淋巴结转移具有较高的效能（AUC为0.90，准确率为0.85）；而基于甲状腺微小癌的原发灶提取平均值、标准差、偏度、峰度和熵5个纹理特征参数，发现纹理分析对于预测患者的淋巴结转移无效。本研究中基于PTC原发癌灶CT静脉期图像提取576个小波纹理特征，手动筛选的最优特征均属于GLCM、GLRLM、GLSZM，即二阶或高阶纹理特征，也反映了一阶纹理特征可能不能很好地反映PTC原发灶的空间异质性改变[24]。利用多元logistic回归建立模型并验证，其诊断PTCCLNM的AUC值分别为0.693、0.602，小面积低灰度强调（smallarealowgraylevelemphasis，SALGLE）特征是其独立预测风险因素。可能当PTC发生CLNM时代谢较活跃，生物学行为易发生坏死，致PTC密度不均，而SALGLE反映小面积的低密度区域