磺脲类降糖药

磺脲类降糖药物1磺脲类降糖药5/9/2024历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现发现伤寒患者在接受磺胺药时发生严重的低血糖反应在试验一新型改良磺胺时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应1942年Jambon1955年Fanke和Fuchs2磺脲类降糖药5/9/20241955—1966年第一代磺脲降糖药（甲磺丁脲、氯磺丙脲）1966年以后第二代磺脲降糖药（格列吡嗪、格列本脲、格列齐特）1996年新一代磺脲药物（格列美脲）3磺脲类降糖药5/9/2024内在活性飞跃磺脲类药物发展史：

从药物活性的飞跃到药代动力学的变革20世纪50年代应用于临床第一代SUs甲磺丁脲氯磺丙脲第二代SUs格列本脲，格列吡嗪格列齐特、格列喹酮20世纪60年代应用于临床新型一天一次SUs格列吡嗪控释片格列齐特缓释片格列美脲20世纪90年代应用于临床药代动学变革4磺脲类降糖药5/9/2024磺脲类药物的药理作用——共性通过胞吐

分泌胰岛素去极化KATP

通道关闭通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919SulphonylureaCa2+

内流

Ca2+葡萄糖有去极化和复极化的过程，详细5磺脲类降糖药5/9/2024磺脲类受体6磺脲类降糖药5/9/2024去极化那格列奈瑞格列奈(36kD)

受体

受体格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2K＋K＋关闭ATP敏感的K＋通道细胞膜去极化insinsins细胞内细胞外

诺和龙的作用机理——与磺脲类相同之处7磺脲类降糖药5/9/2024半透膜活性药物层激光微孔无药理活性的聚合物推动层(释放前)吸水膨胀的推动层(释放时)先进的“胃肠道治疗系统(GITS)”控释技术确保格列吡嗪恒速释放瑞易宁产品说明书，2007.4.15瑞易宁®运用GITS技术确保药物恒速释放8磺脲类降糖药5/9/2024缓释及控释制剂血药浓度—时间曲线图缓释、控释制剂与常规制剂的比较控释：0级释放(等量释放)缓释：1级释放(等比释放)零级控释制剂缓释制剂常规制剂血药浓度时间9磺脲类降糖药5/9/2024达美康®缓释片

——第一个采用亲水基质的口服降糖药亲水基质10磺脲类降糖药5/9/2024达美康®缓释片

——真正“人性化”的促胰岛素分泌首先迅速释放少部分活性成分颗粒药片中剩余的活性成分在

消化液的作用下逐步渗透出来liquid11磺脲类降糖药5/9/2024达美康®缓释片更符合人体血糖自然波动曲线确保白天有效降低血糖，同时避免夜间低血糖12磺脲类降糖药5/9/202413磺脲类降糖药5/9/2024格列美脲和代谢物羟基格列美脲的药时曲线

格列美脲在体内主要通过细胞色素P450（CYP）2C9代谢为羟基格列美脲（M1）和羧基格列美脲（M2），其中M1为活性代谢物，但其降血糖作用比格列美脲低，M2无降血糖作用[1]14磺脲类降糖药5/9/2024肾功能不全患者口服降糖药物使用15磺脲类降糖药5/9/2024肾功能分期16磺脲类降糖药5/9/2024口服降糖药物肾功能不全使用表2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病.2013;21(10):865-870.17磺脲类降糖药5/9/2024磺脲类药物降糖疗效确切干预措施HbA1C下降幅度(％)磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物0.5-1.5α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober200818磺脲类降糖药5/9/2024胰岛素促泌剂格列本脲长效格列齐特微血管保护格列吡嗪刺激一相分泌格列喹酮不经肾脏代谢格列美脲胰岛素增敏瑞格列奈一相分泌那格列奈一相分泌19磺脲类降糖药5/9/2024胰岛素1相分泌20磺脲类降糖药5/9/2024“第1时相胰岛素分泌”或

快速(急性)胰岛素反应(AIR)受试者空腹状态，快速(1分钟内)静注葡萄糖20克或25克连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值继而快速(在10分钟内)下降是B细胞内囊泡内已合成的成熟胰岛素释放？21磺脲类降糖药5/9/2024第一时相胰岛素分泌生理意义抑制肝脏葡萄糖产生，减少肝糖输出抑制胰高血糖素分泌减少脂肪分解和游离脂肪酸释放抑制进餐后血糖过度升高及后期血浆胰岛素的持续升高避免了下次餐前的低血糖22磺脲类降糖药5/9/2024T2DM患者1相(早相)分泌异常的后果对肝脏葡萄糖产生的抑制作用减弱，肝脏葡萄糖释放增加对脂肪分解的抑制作用也降低，表现为三酯甘油和游离脂肪酸水平升高同时肌肉葡萄糖摄取减少，从而导致葡萄糖负荷后血糖持续过度升高同时胰岛β细胞过度受刺激后的第二时相胰岛素分泌过度及高峰后移，最终导致β细胞功能的衰竭。23磺脲类降糖药5/9/2024AdaptedfromMitrakouAetal.Diabetes.1990;39:1381胰岛素早相分泌缺失：

导致餐后高血糖及下餐前低血糖24磺脲类降糖药5/9/202425磺脲类降糖药5/9/20242型糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间AdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:673–67826磺脲类降糖药5/9/2024胰岛素1相分泌瑞格列奈可使胰岛素第1时相分泌增加，对第2时相分泌影响不大；亚莫利、达美康对胰岛素分泌第1时相的影响较弱，主要增加了第2时相胰岛素的分泌[1]瑞格列奈使胰岛素第1时相分泌明显增加，且明显高于其他3种磺脲类药物，而对胰岛素第2时相的影响很小；格列吡嗪速释片和格列吡嗪控释片有一定的促进1相分泌的作用，格列本脲对胰岛1相分泌的影响甚微[2]27磺脲类降糖药5/9/2024过依,宁光等，《中华内分泌代谢杂志》2005：21（3）206-210诺和龙改善1相（早相）优于磺脲类IVGTT(静脉葡萄糖耐量试验）28磺脲类降糖药5/9/2024LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

2型糖尿病和非糖尿病平均血糖水平格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用与瑞格列奈相当29磺脲类降糖药5/9/2024LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

2型糖尿病和非糖尿病平均胰岛素水平格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用与瑞格列奈相当30磺脲类降糖药5/9/2024LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

瑞格列奈与格列本脲相比P<0.05(†),P<0.01(*).格列吡嗪与格列本脲相比P<0.05(‡)),P<0.01(§).格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用与瑞格列奈相当31磺脲类降糖药5/9/2024磺脲药物对SU受体的选择性32磺脲类降糖药5/9/2024SUR1/Kir6.2胰岛β细胞SUR2A/Kir6.2心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌磺脲类药物受体存在的部位FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.33磺脲类降糖药5/9/2024磺脲类药物受体存在的部位及其作用LebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.磺脲亚单位存在部位KATP基础状态刺激状态作用SUR1/Kir6.2胰岛β细胞开放血糖浓度增加时关闭胰岛素分泌SUR2A/Kir6.2心肌细胞关闭缺血和缺氧状态下开放1. 减少心肌耗能2. 潜在心律失常 缺血预适应SUR2B/Kir6.2血管平滑肌关闭缺血和缺氧状态下开放血管扩张当磺脲类药物与SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2结合时可能引起2型糖尿病患者心血管不良反应34磺脲类降糖药5/9/2024KATP的结构35磺脲类降糖药5/9/2024KATP的结构KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功能单位，即（SURx/Kir6.x）×4

36磺脲类降糖药5/9/2024D860格列齐特甲苯磺丁脲格列本脲格列美脲BritishJournalofPharmacology(2001)133,193±199无选择性结合：如格列本脲和格列美脲高选择性结合：如格列齐特、甲苯磺丁脲B：苯亚胺基团，只有格列本脲和格列美脲有S：磺脲基团。所有磺脲均有37磺脲类降糖药5/9/2024不同磺脲类对SUR受体的选择性甲苯磺丁脲及格列齐特只有磺脲基团（S基团），无苯亚胺基团（B基团），故只作用于SUR1的高亲和力位点，对SUR2无作用格列齐特与SUR1的高亲和力位点作用，抑制KATP的作用也是可逆的脲格列本脲和格列美脲含有S和B双基团，故可作用于SUR1和SUR2的高亲和力位点。格列本脲对β细胞和心肌细胞的KATP都有阻断作用，与心肌的受体作用可逆，与β细胞的结合不可逆。格列美脲对β细胞和心肌细胞的KATP都有阻断作用，与β细胞的结合不可逆。但对心肌KATP的阻断需较高浓度，在一般药理浓度下也是安全的38磺脲类降糖药5/9/2024胰岛素促分泌剂

--化学结构与功能的关系磺脲类基团磺脲基团和苯氨酸基团SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBAshcroftFMDiabetologia199939磺脲类降糖药5/9/2024Ashcroft

FM,GribbleFM.Diabetologia1999;42:903-19.避免分泌过多胰岛素：--避免低血糖风险--避免体重增加格列齐特与受体高可逆结合

40磺脲类降糖药5/9/2024K-ATP通道电流达美康瑞格列奈格列苯脲格列美脲SongDK,AshcroftFM.BJPharmacol2001;133:193-9.Ashcroft

FM,GribbleFM.Diabetologia1999;42:903-19.DabrowskyM,AshcroftFM.Diabetologia2001;44:747-56.41磺脲类降糖药5/9/2024IPC（缺血预适应）IPC现象由Murry等于1986年提出，指在初次缺血刺激增强心肌对缺血的耐受性，明显延长产生不可逆心肌损伤的时间，表现为梗死面积减小，形成明显显微结构损伤的时间延迟，缺血心肌内ATP降解和乳酸累积的速率降低等。心肌IPC是已知最强的生理性心脏保护机制。大量研究表明ATP敏感性钾通道（K-ATP）是这种保护机制的重要组成部分，且极可能是这个过程的最终效应器。经常对人体进行反复的、短暂的、无创伤、无危害的缺血预适应训练，能够激发人体免疫系统的应急机制，产生和释放内源性保护物质（如：腺苷、缓激肽、一氧化氮等，这些物质参与保护心肌和能量代谢）减轻和抵抗随后更长时间因为人体缺血缺氧造成的损伤。有效的避免发生脑梗死，心脏猝死等心脑血管疾病的意外发生42磺脲类降糖药5/9/2024缺血预适应现象心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）

43磺脲类降糖药5/9/2024GribbleFM,AshcroftFM.Diabetologia.1999.42:845-8SongDK,AshcroftFM.BrJPharmacol.2001.133:193-9M.Dabrowski,Diabetologia2001;44:747-756格列齐特

高选择性作用于SUR-1受体，确保心血管安全性44磺脲类降糖药5/9/2024心血管死亡风险比(95%CI)*P值二甲双胍1格列美脲1.29(1.04-1.60)0.02格列齐特0.75(0.52-1.08)0.87格列本脲1.40(1.04-1.88)0.03格列吡嗪1.53(1.06-2.21)0.02甲苯磺丁脲1.85(1.67-2.92)0.009瑞格列奈1.10(0.61-2.00)0.75*有心肌梗死病史的患者数据不增加心血管死亡风险1ADVANCE：心血管死亡相对风险下降12%2本研究纳入107806例T2DM，以二甲双胍为对照，评价不同胰岛素促泌剂对死亡和心血管风险影响不作用于心脏磺脲受体，心血管安全性更优TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;32(15):1900-1908.0.01.03.045磺脲类降糖药5/9/2024磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力(onSUR)IC50氯茴苯酸格列本脲格列美脲格列吡嗪260nM3nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM3nM无效FromStephenJTucker.5thIDF-WPRCongress,May6th,2002,BeijingInternationalConventionCenterDorschnerH,BrekardinE,UhdeI,etal.MolecPharmacol.1999;55:1060-1066.HuS,WangS,FanelliB,etal.JPharmacol&ExperTher.1999;293:444-452.46磺脲类降糖药5/9/2024020406080100IA/AAR空白对照(N=8)赋形剂(N=9)赋形剂+IPC(N=9)格列吡嗪+IPC(N=9)格列吡嗪(N=8)瑞易宁对缺血预适应(IP)没有影响：

–梗死区(IA)/缺血区(AAR)比例NSNS47磺脲类降糖药5/9/2024胰腺外作用48磺脲类降糖药5/9/2024

近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用10%-52%（平均29%）不同磺脲药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用，格列美脲具有较强的此类作用,下面以格列美脲为例，说明磺脲药物的胰外作用机制胰外作用机制49磺脲类降糖药5/9/2024

格列美脲在体内具有胰外作用的最早证据：可使（胰腺切除）狗的血糖降低大量研究报道：格列美脲在离体培养的脂肪细胞和（肌肉）中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用胰外作用机制50磺脲类降糖药5/9/2024细胞内特异的蛋白磷酸化酶激活促进GLU4/1转位激活糖原合成酶激酶－3的活性促进外周组织的葡萄糖利用格列美脲降低糖原合成酶胰外作用机制51磺脲类降糖药5/9/2024对GLUT4转位/去磷酸化的作用

(离体大鼠心肌脂肪细胞)52磺脲类降糖药5/9/2024Mueller,MolecularMedicine6(11):907-933,2000.亚莫利通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗Caveolin格列美脲53磺脲类降糖药5/9/2024格列美脲降糖高效率54磺脲类降糖药5/9/2024亚莫利®与传统磺脲类的结合位点不同K+K+亚莫利®（格列美脲）格列苯脲增溶作用格列苯脲格列美脲65kDa140kDa65kDa140kDa

细胞膜磺酰脲受体钾通道格列美脲与SUR的结合较格列本脲快2-3倍，且解离快8-9倍[1]55磺脲类降糖药5/9/2024各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌

和降血糖作用的比较给予非糖尿病狗

90µg/kg格列本脲

1800

µg/kg格列齐特

180

µg/kg格列吡嗪

90

µg/kg格列美脲

36小时内监测血糖和胰岛素水平DiabetesRes.Clin.Pract.28(1995):S115-S13756磺脲类降糖药5/9/2024格列美脲提高胰岛素降糖效率药物

平均血浆胰岛素的增加（PI）（uU/ml）

平均血浆血糖的下降（BG）（％）

PI/BG比值

格列美脲

0.55±1.39

20.38±1.46

0.03

格列齐特1.10±0.98

16.78±1.16

0.07

格列吡嗪

1.39±0.74

12.98±2.21

0.11

格列本脲

3.02±0.56

19.03±0.96

0.16

上述各种磺脲类药物中，亚莫利®的PI/BG比值最低。表明：亚莫利®降低血糖所需的胰岛素量最少，即其胰外作用最强。MüllerG,etal.DiabRes.andClin.Pract.1995;28:S115-3757磺脲类降糖药5/9/2024

3mg7.5mg

2mg

4mg

格列吡嗪5mg5mg7.5mg10mg10mg

格列苯脲格列齐特MR60mg90mg120mg

亚莫利®格列美脲与其他SU的剂量转换表58磺脲类降糖药5/9/2024格列齐特预防微血管病变59磺脲类降糖药5/9/2024达美康®缓释片独特的氮杂环结构

——抗氧化应激保护血管*p<0.01比较对照和其他磺脲类药物TPAC:TotalPlasmaAntioxidantCapacity总血浆抗氧化能力Trolox:水溶性维生素ETPAC[mMoftrolox]达美康®缓释片甲苯磺丁脲格列本脲格列美脲JournalofDiabetesandItsComplications14(2000)201-206*60磺脲类降糖药5/9/2024NS血小板聚集率（%）Jennings.Metabolism.1992;41(5)supple1:36-39.

P=0.01VS格列本脲P=0.003VS格列本脲406080M0M3M6格列本脲达美康®缓释片达美康®缓释片显著减少糖尿病人血小板聚集率61磺脲类降糖药5/9/2024DiabetesCare23:518-523,2000-300306090120160180210240151401301201101009080706050403020100平均血浆诺和龙浓度(ng/ml)诺和龙®

0.5毫克诺和龙®

1.0毫克诺和龙®

2.0毫克诺和龙®

4.0毫克时间（分钟）诺和龙的药代动力学62磺脲类降糖药5/9/2024格列本脲格列吡嗪控释片格列吡嗪速释片诺和龙总体血糖控制相当，而诺和龙组胰岛素分泌最少《中华内分泌代谢杂志》2005年6月第21卷第3期格列本脲格列吡嗪控释片格列吡嗪速释片诺和龙胰岛素AUC0－180min较安慰剂组增加的百分比血糖AUC0-180min

较安慰剂组下降的百分比63磺脲类降糖药5/9/2024胰岛素均呈现分泌脉冲

1979年国外研究发现胰岛素呈脉冲分泌脉冲式胰岛素分泌量占总胰岛素分泌量的70％64磺脲类降糖药5/9/2024贾伟平等，中华内分泌代谢杂志2004；20(4)：附录4a-3-4快速脉冲分泌主要抑制肝糖的输出AdaptedfromHollingdalM,etal.Diabetes2000,49:1334-1340.AdaptedfromPolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988慢速脉冲分泌,主要介导外周组织对葡萄糖的利用pmol/min500400300200100006001200180024000600胰岛素分泌率时间50040030020010000600120018002400胰岛素分泌率pmol/min时间正常人T2DM患者胰岛素分泌呈脉冲式分泌总量相等的胰岛素,当以脉冲式分泌时,其降糖效率较持续恒速分泌提高30%。65磺脲类降糖药5/9/20241Matthewsetal.Diabetes1983非脉冲式脉冲式脉冲式分泌提高降糖效率脉冲式分泌降糖效率较非脉冲分泌提高30%1T2DM患者脉冲的规律紊乱，振幅降低，模拟或恢复脉冲分泌是T2DM治疗的重要目标66磺脲类降糖药5/9/2024诺和龙治疗增加胰岛素脉冲分泌幅度ClausB.DiabetesCare,2000;23:675–681.胰岛素分泌率(pM/min)胰岛素分泌率(pM/min)

健康对照组67磺脲类降糖药5/9/2024内源胰岛素与外源胰岛素区别68磺脲类降糖药5/9/2024胰岛素和磺脲类促泌剂强化治疗的区别69磺脲类降糖药5/9/2024内源性胰岛素代谢途径与外源性胰岛素相比，更有利于葡萄糖的利用利用60%门脉血中的胰岛素浓度是体循环的3倍，有利于对葡萄糖的利用体循环胰岛素浓度＞门脉循环，不完全符合生理需要内源性胰岛素外源性胰岛素70磺脲类降糖药5/9/2024内源性胰岛素代谢途径与外源性胰岛素相比清除率更高，低血糖发生率更低使用Andnes血糖正常的高胰岛素血症调控技术，在正常狗体内建立体循环与门静脉胰岛素灌注的对照模型胰岛素代谢清除率(ml•kg-1•min-1)P<0.05EarnhardtRC,etal.AnnSurg.

1993Oct;218(4):428-4171磺脲类降糖药5/9/2024基于磺脲类口服降糖药的治疗是更好的选择—低血糖风险较小主要低血糖事件年发生率*(%)UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-53.主要低血糖事件定义：需要第三方或医疗救助UKPDS研究，不同强化治疗方案低血糖发生率n=386772磺脲类降糖药5/9/2024口服降糖药的治疗似乎是更好的选择——HbA1c安全范围更宽CurrieCJ,etal.Lancet2010;375:481–4892010Lancet对照组：HbA1c7.5-7.6%(最低相对风险区间)分组1:HbA1c<6.5或HbA1c>10.6时，全因死亡风险显著增加；分组2:HbA1c<7.3%HbA1c>9.4时,全因死亡风险显著增加；结果表明，口服降糖药物联合治疗的HbA1c安全范围更宽。73磺脲类降糖药5/9/2024促泌剂与胰岛β细胞功能74磺脲类降糖药5/9/2024促泌剂胰岛β细胞胰岛素促泌剂加速β细胞功能的衰竭？胰岛素促泌剂治疗是“鞭打病牛”？75磺脲类降糖药5/9/2024T2DM患者β细胞功能衰竭原因76磺脲类降糖药5/9/2024高糖加速β细胞凋亡模型高糖细胞因子信