第二章 药动学课件

药代动力学

药代动力学研究机体→药物的作用及其作用机制阐明药物的体内过程(吸收、分布、代谢和排泄)

并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的量变规律（转运、速率过程、药动学参数等）

意义

科学地计算临床用药剂量维持有效血药浓度控制药效的强弱久暂减少不良反应达到临床最佳治疗效果第二章-药动学药物体内过程示意图药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收（Absorption）

药物进入体循环血液后，随着血液循环到达各个部位和组织过程称为药物的分布（Distribution）

药物的原形或其代谢物通过排泄器官或分泌器官自体排出体外的转运过程称为药物的排泄（Excretion）

在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外

（Metabolism）+消除第二章-药动学

药物的体内过程药物的体内过程吸收分布排泄代谢↓↓

药物的转运

药物的转化药物的转运（transport）是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程亦称药物的跨膜转运在酶的作用下，药物发生了化学结构的改变，再通过人体的正常系统排出体外

（Metabolism)）第二章-药动学第一节药物分子的跨膜转运

药物的体内过程的基本屏障都是细胞膜

主要内容药物通过细胞膜的方式＊影响药物通过细胞膜的因素第二章-药动学一、药物通过细胞膜的方式：主动转运载体转运简单扩散跨膜扩散滤过水溶性扩散被动转运第二章-药动学药物的转运(跨膜)被动转运（多）顺浓度差（电化学差），不耗能，无载体简单扩散(脂溶性扩散,分子量小,极性小,脂溶性大)膜孔扩散(水溶性扩散,通过水信通道,滤过扩散)▲易化扩散(顺浓度差,不耗能，需载体)主动转运（少）逆浓度差（电化学差），耗能，需载体载体对药物有特异选择性存在载体饱和现象竞争抑制现象丙磺舒与青霉素合用时,丙磺舒抑制青霉素的主动分泌,使后者血药浓度↑排泄↓作用时间延长,药效↑｝载体转运第二章-药动学

滤过药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的

水性信道由细胞膜的一侧到另一侧体内大多数细胞，如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜的水性信道很小（直径为4~8A）只允许水溶性、100~150道尔顿的药物通过，如Li+、甲醇、尿素等大多数毛细血管上皮间隙直径＞40A，可使20000~30000

道尔顿的药物通过所以大多数药物可经毛细血管上皮细胞间的孔隙滤过大多数无机离子虽小得足以通过水信通道，但跨膜过程是由跨膜电位差（Cl-）或主动转运机制控制（Na+、K+）但脑内除脑垂体、松果体、正中隆起、极后区、脉络丛外大部分毛细血管壁无孔隙，药物不能以滤过方式通过毛细血管进入脑组织第二章-药动学

简单扩散（大多数药物按此方式转运）概念：非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于脂质层顺浓度差通过细胞膜呈梯度转运高→低、不耗能、不需载体浓度相等时，扩散停止无饱和性、无竞争抑制其他影响通过速度的因素药物的水溶性、药物的脂溶性、药物的离解（下页）

药物具有亲水性才能在体液中转运药物具有亲脂性才能透过细胞膜第二章-药动学弱酸性药物弱碱性药物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HApKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]BH+=H++BKa=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa[BH+]=[B]离子型非离子型未离解百分率与pKa成正比第二章-药动学绝大多数药物呈弱酸性或弱碱性在体液内不同程度地离解离子障：

分子状态的药物疏水而亲脂，易透过细胞膜

离子状态的药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层这种现象称为离子障问题：试解释碱化尿液可加速巴比妥类药物的排泄第二章-药动学

载体转运(特殊的跨膜蛋白)逆浓度差（电化学差），耗能，需载体主动转运有的药物通过神经元细胞、脉络丛

肾小球细胞和肝细胞是主动转运易化扩散（不耗能、顺浓度差、需载体）可加速药物的转运速率如VB12经胃肠道吸收、葡萄糖进入红细胞、甲氨碟呤进入白细胞主要发生在肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道的药物转运中控制体内一些内源性生理物质（糖、氨基酸、神经递质、金属离子和药物）进出P-糖蛋白直接来源于ATP水解间接来源于Na+的电化学差第二章-药动学二、影响药物通透细胞膜的因素膜面积药物分子的通透系数（分子的脂溶度）膜两侧的浓度差药物的血流量细胞膜的厚度

P7膜表面积与速度成正比（肺、小肠）血流量的改变可影响膜两侧的浓度差，药物被血流带走的速度决定了膜一侧的药物浓度，使膜两侧的产生浓度差，增高跨膜速率（扩血管药物吸收快，缩血管药物吸收慢，原因就是改变了用药部位的血流量）第二章-药动学第二节药物的体内过程吸收分布代谢排泄第二章-药动学

吸收药物的吸收

是指药物自给药部位进入血液循环的过程静脉注射(iv)和静脉滴注100%吸收常用的给药途径与吸收吸入肌内注射皮下注射

舌下及直肠

(较完全)

口服(不完全)黏膜皮肤(少数脂溶性药物)胃肠道吸收(见下表)毛细血管壁吸收,快速而完全主要在小肠吸收,部分弱酸性药物可在胃中吸收胃肠吸收药物需经过毛细血管经门静脉再到体循环舌下、直肠给药，药物通过黏膜能直接进入体循环首关效应较口服轻如硝酸甘油舌下给药直接入血→作用发挥快→高浓度、快速到达靶器官---伴随危险水溶液肌注以滤过和简单扩散跨膜，所以吸收快油溶液肌注，药物吸收慢，能长时间维持血药浓度第二章-药动学

影响药物经胃肠吸收的因素表

项目影响因素药物的理化特性分子越小、脂溶性越大、极性越低，易吸收药物的剂型溶液剂、糖浆剂、片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、气雾剂、栓剂吸收环境吸收环境pH胃排空t肠内转运t胃肠道吸收表面积血流量病理药品本身药动学特征肠内细菌对药物的代谢首关效应某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，经过灭活代谢使进入体循环的药量减少，药效随之减弱，这种现象称首关消除（P8）第二章-药动学

分布药物的分布

药物进入体循环血液后，随着血液循环进入细胞间液及细胞内液的过程称药物的分布影响药物分布的主要因素

血浆蛋白结合率局部器官血流量

组织细胞结合体液的pH和药物的解离度体内屏障第二章-药动学药物的血浆蛋白结合率药物的血浆蛋白结合率:治疗量时,血液中的药物浓度与血浆蛋白结合的百分率,表示药物与血浆蛋白的结合程度结合型药物游离型药物血浆蛋白结合率高的药物在体内消除较慢作用时间较长血浆蛋白结合率具饱和性药物与血浆蛋白结合特异性低-竞争性置换现象结合型药物分子量大难跨膜不代谢不排泄游离型药物跨膜转运到各组织或作用部位产生药理作用当游离型药物因分布或消除而浓度降低时部分结合型药物解离为游离型药物继续发挥作用血药浓度过高,结合率达到饱和时血浆内游离型药物浓度急剧上升效应增强或毒性增大抗凝血药双香豆素血浆蛋白结合率99%+解热镇痛药保泰松血浆蛋白结合率98%↓双香豆素血浆蛋白结合率98%↓双香豆素游离药物浓度增加一倍抗凝血作用增加或自发性出血第二章-药动学局部器官血流量局部器官血流量→药物分布快慢血流量相对多的组织器官分布速度快血流量相对少的组织器官分布速度慢局部器官血流量并不决定药物的最终分布浓度

药物的再分布:

硫喷妥在生理pH7.4时分配系数为2静脉注射几分钟内在许多组织达到较高血药浓度包括中枢神经系统迅速催眠.但血药水平在10分钟后迅速下降，失去催眠作用.其原因不是药物的代谢和排泄而是药物通过再分布积累于脂肪和肌肉中第二章-药动学组织细胞结合药物与组织的亲和力→药物在体内的分布

给药初:[血药]和[组织]相对平衡之后:[血药]与[各组织]都不相等对某些组织有特殊亲和力的药物在该组织中的浓度明显高于其他组织如某些脂溶性强的药物可在脂肪形成贮库但[血药]→[靶器官]→药物效应强弱有利的选择：碘主要集中在甲状腺钙主要集中于骨骼有害的选择：四环素与钙形成络和物储存于骨骼与牙齿中能导致小儿生长抑制第二章-药动学体液的pH和药物的解离度细胞内液的pH7.0细胞外液的pH7.4

↓

弱碱性药物离解少,易扩散进入细胞内液

弱酸性药物离解多,细胞外液浓度高

↓

改变pH值可改变药物的分布分子大小、脂溶性可改变药物的分布碳酸钠碱化尿液可促进巴比妥类酸性药物从脑组织向血浆转移加速药物自尿中排泄cellpH7.0细胞间液pH7.4cell第二章-药动学屏障现象血脑脊液屏障

[脑脊液]＜[血液]---大脑自我保护的天然屏障

(脂溶性高、分子量小、少数水溶性药物通过)胎盘屏障：能透过生物膜的药物透过血眼屏障：全身给药时到达眼内浓度低所以采取局部滴眼、眼周边给药（结膜下注射球后注射结膜囊给药）提高眼内药物浓度药物在血液与器官组织间转运受到阻碍的现象血-脑组织、血-脑脊液、脑组织-脑脊液三种屏障的总称

细胞紧密，基底膜外有一层星状细胞包围使大多数药物难穿越胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障由数层生物膜组成血-视网膜血-房水血玻璃体第二章-药动学

代谢药物的代谢是指药物在体内发生的化学结构和药理活性的改变代谢可改变药物的药理活性（活化P11灭活）→水溶性增加→容易排泄代谢部位→肝脏肠黏膜肾肺血浆消化道代谢的调节→遗传环境生理病理肝功能影响代谢第二章-药动学代谢类型→Ⅰ相Ⅱ相Ⅰ相代谢（产物多灭活）是指对药物分子进行官能团化的反应主要发生在药物分子的官能团上或分子结构中活性较高、位阻较小的部位(包括引入新的官能团及改变原有的官能团)

反应类型包括:氧化反应还原反应水解反应第二章-药动学Ⅱ相代谢（结合反应）在酶的催化下与内源性的极性小分子结合

如将葡萄糖醛酸、硫酸基、氨基酸、硫酸基等结合到分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中结合反应结果

1药物活性减弱或消失

2水溶性和极性增加，易于排出第二章-药动学代谢酶系专一性酶

针对特定化学结构基团进行代谢的特异性酶分布于肝、肾、肺、肠、神经组织、血浆胆碱酯酶（Ach）单胺氧化酶（MAO）非专一性酶（P11-13、表2-1）

非特异性，细胞色素P450单氧化酶系（CPY450）

选择性低

变异较大

酶活性易受外界因素影响绝大多数药物是通过酶催化的，在亚细胞水平，这些酶可能位于内质网、线粒体、胞质液溶酶体、核膜和质膜上第二章-药动学酶的诱导与抑制酶诱导剂

凡能增强肝药酶活性或增加肝药酶生成的使药效减弱的药物，如巴比妥类、苯妥英钠酶抑制剂

凡能减弱肝药酶活性或减少肝药酶生成的使药效增强的药物，如氯霉素、异烟肼第二章-药动学

排泄药物的排泄

是指药物的原形或其他代谢物通过排泄器官或分泌器官自体内排出的过程排泄器官→

肾脏胆道肠道肺乳腺唾液腺泪腺汗腺胃

药物中毒常用的解毒方法是加速其排泄

如根据药物的理化性质碱化或酸化尿液1主动转运2代谢物、原形3排泄药物浓度高时有治疗作用4排泄器官功能影响排泄第二章-药动学肾排泄肾排泄药物的方式

肾小球滤过:除与血浆蛋白结合的药物外的大部分游离形药物及代谢物,故血浆蛋白结合率高的药物代谢慢肾小管分泌：弱酸性和弱碱性药物经主动转运进入肾小管，排泄较快肾小管重吸收（简单扩散）极性低、脂熔性强、非离解型的药物及其代谢物可重吸收到血液，延缓排泄肾排泄药物的特点影响肾排泄药物的因素：肾功能尿液的pH尿药浓度高-治疗与肾损害尿药重吸收-依浓度差重吸收入血延长药效竞争抑制现象-合并用药时同一类载体转运的药物发生对已经进入尿内的药物的回收和再利用第二章-药动学胆汁排泄肠道排泄肺排泄胆汁排泄（有些药物及代谢物可经胆汁主动排泄）

影响因素排泄药物及作用肝肠循环肠道排泄（经肠黏膜分泌而排泄）肺排泄（挥发性药物）肝血流量肝细胞对药物的摄取药物在肝内的代谢药物向胆汁的转运胆汁形成的速度经肝排泄的药物：利福平、红霉素、四环素等作用：因胆道内的高浓度而治疗胆道感染经胆汁排入肠腔的药物部分可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环＊第二章-药动学其他排泄

影响因素:

药物的脂溶性、解离度、所处环境的pH

乳腺唾液腺泪腺胃皮肤头发

脂溶性强或弱碱性阿托品吗啡苯妥英钠pH低碱性药物吗啡第二章-药动学第三节房室模型是指定量分析药物在体内动态变化的数学模型是假设人体作为一系统，内分若干房室药物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。分类：一室模型二室模型三室模型四室模型同室划分标准：药物的转运速率相同或相近第二章-药动学一室模型DKe药物转运速率高瞬时达平衡机体为以均匀整体D：用药剂量Ke:消除速率常数药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型第二章-药动学二室模型中央室周边室C=Ae-αt+Be-βt(P17)DKe分布至各部位的速度不同

药物首先进入中央室（这些区域的K值相同，为血管丰富、血流通畅的器官、组织）然后进入周边室（血管少、血流慢的组织）第二章-药动学第四节药物消除动力学药物消除过程中血药浓度的衰减规律一级消除动力学零级消除动力学第二章-药动学一级消除动力学（first-orderkinetics)dCdt=-KCC：原始浓度K：消除速率常数t:时间第二章-药动学一级消除动力学（线性动力学)药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按恒比消除一级消除动力学的特点

important单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消除的药量不恒定t1/2恒定；为恒比消除，消除速率不变纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线(p18)大多数药物属此类消除

t1/2=0.693K第二章-药动学零级消除动力学(zero-orderkinetics)dCdt=-k第二章-药动学零级消除动力学

(非线性动力学)药物消除速率与血药浓度无关血药浓度恒速（恒量）消除零级消除动力学特点单位时间内消除的药量恒定、不变，与血药浓度无关为定量转运以最大消除量消除，t1/2不恒定，随给药量而改变消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线(p18)t1/2=0.5CK第二章-药动学消除动力学基本公式n=1时n=0时第二章-药动学第五节体内药物的药量-时间关系时量关系时量曲线峰浓度（Cmax)达峰时间(Tpeak)曲线下面积(AUC)稳态浓度(Css)第二章-药动学时量关系与时量曲线时量关系：体内药量随时间变化的过程。时量曲线：以血药浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为时量曲线important第二章-药动学吸收分布过程高峰代谢排泄过程典型时量曲线图

MTC：最低中毒浓度MEC：最低有效浓度第二章-药动学时量曲线的意义：张丹参p20时量曲线的形态有助于定量分析药物在体内的动态变化过程。时量曲线的时间段反映药物在体内的时间过程受药物的吸收与消除速率影响①潜伏期②显效时间③达峰时间④持续期⑤残留期曲线下面积（AUC）是坐标轴与时量曲线围成的面积。第二章-药动学峰浓度（Cmax)

是指用药后所能达到的最高浓度达峰时间(Tmax)

是指用药后达到最高浓度的时间曲线下面积(AUC)

时量曲线下所覆盖的面积

(反映进入体循环药物的相对量)稳态浓度(Css)：当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平第二章-药动学定量分析药物在体内的动态变化过程

MTC:最低中毒浓度

MEC:最低有效浓度第二章-药动学稳态血药浓度

（steady-stateplasmaconcentration，Css）单剂量给药单次给药获得疗效,不必再次用药维持疗效例如:某些镇痛药、催眠药、止喘药及止吐药多次给药临床用药多以一定时间间隔，以相同剂量多次给药，使药物达到治疗血药浓度水平，并使其维持一段较长时间稳态血药浓度以一定的时间间隔，以相同的剂量多次给药，血药浓度逐次叠加，直至血药浓度维持在一定水平或在一定水平内上下浮动，该范围称~，一般需经5个t1/2

第二章-药动学恒比消除的药物

连续恒速或分次恒量给药时量曲线的意义与给药总量成正比幅度与给药间隔成正比达稳态的时间与t1/2成正比第二章-药动学

连续恒速给药时的时量曲线

约经5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高第二章-药动学第六节药动学参数生物利用度（F）半衰期（t1/2）表观分布容积（Vd）清除率（CL）第二章-药动学生物利用度（bioavailability）概念非血管给药时，药物制剂实际被吸收进入血液循环的药量占所给总药量的百分率，通常用F表示．

F=A(进入血液循环的药量)/D(实际给药总量)A×100%A、D分别用相应的曲线下面积值(AUC)计算公式Ｆ绝对=血管外途径给药的AUC/静注给药的AUC×100%Ｆ相对=待测制剂的AUC/标准制剂的AUC×100%

第二章-药动学计算公式

血管外途径给药的AUC

静注给药AUC×100%

待测制剂的AUC

标准制剂的AUC×100%Ｆ相对=Ｆ绝对=第二章-药动学生物利用度的意义评价药物吸收率、制剂质量、生物等效性Ｆ绝对评价同一药物的不同给药途径Ｆ相对评价药物剂型对吸收的影响，反映不同厂家同种剂型或同一厂家不同批号的吸收情况反映同一药物的不同制剂AUC相等时，吸收速度快慢与达峰时间、峰值高低的关系第二章-药动学

半衰期

（half-life，t1/2）概念

指血浆消除半衰期:血浆药物浓度下降一半所需的时间计算公式t1/2=0.693/KeKe为消除速率常数恒比消除药物t1/2的意义（P22）第二章-药动学恒比消除药物t1/2的意义

半衰期因药而异,了解半衰期对临床合理用药具有重要意义