有机酸血症诊治进展

有机酸血症诊治进展第一页，编辑于星期一：二十三点二十三分。1有机酸血症诊治进展5/8/2024主要内容?有机酸血症概述?有机酸血症检测技术?有机酸血症新生儿筛查?有机酸血症临床患者检测?几种常见有机酸血症的诊治（甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症I型、多种羧化酶缺乏症）第二页，编辑于星期一：二十三点二十三分。2有机酸血症诊治进展5/8/2024有机酸血症概述?定义：有机酸是氨基酸、脂肪和糖在代谢过程中所产生的羧基酸，有机酸代谢障碍是由于某种酶的缺乏，导致相关羧基酸及代谢产物的蓄积，称为“有机酸血症”或“有机酸尿症”?患病率：意大利:：1:21422；美国：1:21488；中国：1:19442（31/60万）第三页，编辑于星期一：二十三点二十三分。3有机酸血症诊治进展5/8/2024有机酸血症病因及发病机制氨基酸、有机酸、糖等代谢途径特异酶基因突变酸中毒全血细胞减少高乳酸高血氨尿酮体阳性血酰基肉碱增高有机酸增高氨基酸增高尿相应有机酸增高有机酸血症呕吐，嗜睡，喂养困难，抽搐，智力、语言、运动发育落后，精神及心理异常，脑MRI异常等第四页，编辑于星期一：二十三点二十三分。4有机酸血症诊治进展5/8/2024有机酸血症种类?支链氨基酸：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症?其他氨基酸：戊二酸血症I型?脂肪酸β氧化障碍：二羧酸尿症?丙酮酸：丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症?三羧酸循环：延胡索酸尿症?酮体：β-酮硫解酶缺乏症?多种酶缺陷：多种羧化酶缺乏症?其他：甘油酸、2-羟基戊二酸尿症、4-羟丁酸尿症第五页，编辑于星期一：二十三点二十三分。5有机酸血症诊治进展5/8/2024有机酸血症的检测技术?串联质谱技术：检测血酰基肉碱及氨基酸?气相质谱技术：检测尿有机酸?基因检测：检测基因突变位点?二代测序：一次实验，检测数十种级基因突变?酶活性检测：相关酶活性测定第六页，编辑于星期一：二十三点二十三分。6有机酸血症诊治进展5/8/2024常见有机酸血症的诊治?甲基丙二酸血症（MMA）?丙酸血症?异戊酸血症?戊二酸血症I型（GA-I）?多种羧化酶缺乏症（MCD）第七页，编辑于星期一：二十三点二十三分。7有机酸血症诊治进展5/8/2024发病机制亮氨酸2-氧代异乙酸有机酸血症异亮氨酸2-氧代-3-甲基戊酸缬氨酸2-氧代异戊酸X异戊酰CoAX2-甲基丁酰CoA甲基巴豆酰CoAX异丁酰CoA甲丙烯酰CoA3-羟异丁酰CoA枫糖尿病X3-甲基巴豆酰CoAX同型胱氨酸钴胺素3-甲基戊烯二酰CoA2-甲基-3-羟基丁酰CoAX蛋氨酸3-羟-3-甲基戊二酰CoA2-甲基-3-氧代丁酰CoAX丙酰CoAX乙酰乙酸X乙酰CoAX甲基丙二酸CoAX琥珀酰CoA生物胞素X生物素丙酮酸X草酰乙酸第八页，编辑于星期一：二十三点二十三分。8有机酸血症诊治进展5/8/2024甲基丙二酸血症（MethylmalonicAcidemia，MMA）?定义：甲基丙二酸血症（MMA）是由于甲基丙二酰变位酶（酶自身或辅酶VitB12缺乏）活性降低导致MMA在体内蓄积，导致机体有机酸代谢紊乱的一种有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，于1967年首次报道。?患病率国际：1:50000-1:127000国内：串联质谱筛查新生儿54万例，诊断MMA15例，患病率：1/36078第九页，编辑于星期一：二十三点二十三分。9有机酸血症诊治进展5/8/2024甲基丙二酸血症发病机制甲基丙二酰CoA变位酶X甲基丙二酰辅酶A腺苷钴胺素cblB琥珀酰辅酶A钴胺素腺苷转移酶CbIⅠ线粒体cblA，cblH钴胺素还原酶溶酶体cblC,cbIDCbIⅠCbIⅢcblF蛋氨酸合成酶，cbIE甲基钴胺素同型半胱氨酸X蛋氨酸合成酶，cbIG蛋氨酸第十页，编辑于星期一：二十三点二十三分。10有机酸血症诊治进展5/8/2024MMA分型根据酶缺陷的类型分为：?甲基丙二酰辅酶变位酶缺陷：无活性者为mut0型；有残余活性者为mut-型?辅酶钴胺素代谢障碍（6个亚型）：cblA、cblB、cblC、cblD、cblF和cblH根据VitB12疗效分为：VitB12有效型与VitB12无效型?根据血或尿同型半胱氨酸浓度分为：单纯MMA:MUT、cblA、cblB和cblHMMA合并同型半胱氨酸血症：cblC、cblD、cblF??第十一页，编辑于星期一：二十三点二十三分。11有机酸血症诊治进展5/8/2024MMA发病机制继发性甲基丙二酸尿症?胃肠道手术?慢性胃肠与肝胆疾病?长期素食?多内分泌腺自身免疫性疾病?内因子缺乏?钴胺素转运蛋白-II缺乏第十二页，编辑于星期一：二十三点二十三分。12有机酸血症诊治进展5/8/2024MMA临床表现?急性期表现?新生儿期发病：生后数小时至一周内发病，急性脑病样症状，拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐，肝肿大，严重时脑水肿、脑出血，甚至死亡?晚期发病：生后数月发病，平素厌食，对蛋白质不耐受，易兴奋，易疲劳。发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态时，可诱发急性发作：拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐?间歇性发作：临床常误诊为急慢性脑病、脑发育不良第十三页，编辑于星期一：二十三点二十三分。13有机酸血症诊治进展5/8/2024MMA临床表现?稳定期表现?运动发育落后：脑损伤所致?智力障碍：有报道约50%mut0型、25?lA及cblB型患者的IQ<80?手足徐动症、抽搐?生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，可见小头畸形?肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大、肾小管、肾病?血液系统异常：巨幼红细胞性贫血、粒细胞及血小板减少第十四页，编辑于星期一：二十三点二十三分。14有机酸血症诊治进展5/8/2024实验室检查?常规实验室检查?血常规：HB、WBC、PLT减少，尿常规：尿酮体阳性?血气分析：PH、HCO2-下降?血乳酸、血氨升高?特殊实验室检查????血MS/MS：丙酰肉碱（C3）及C3/C2（乙酰肉碱）增高尿GC-MS：甲基丙二酸及甲基枸橼酸显著增高血同型半胱氨酸增高基因检测第十五页，编辑于星期一：二十三点二十三分。15有机酸血症诊治进展5/8/2024MMA治疗?急性期急救治疗?纠正酸中毒，纠正水、电解质紊乱?限制天然蛋白质饮食及静滴氨基酸?保证热量供给以减少机体蛋白分解，可给予10%GS150-200ml/Kg?左旋肉碱：200-300mg/Kg.d，静滴或口服?严重者腹透或血透第十六页，编辑于星期一：二十三点二十三分。16有机酸血症诊治进展5/8/2024MMA治疗?VitB12?VitB12负荷试验，1mg，肌注/d，3-5天，对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度及血酰基肉碱变化，判断对维生素B12治疗是否有效，降低30%为有效?有效者每周肌注1-2次VitB12，每次1mg（羟钴铵优于氰钴铵）?饮食治疗?总蛋白：婴儿每天2.5-3.5g/Kg；儿童每天30-40g；成人每天50-65g?特殊奶粉和蛋白粉（不含异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸）占30-50%?左旋肉碱：50-100mg/kg，急性期可达200-300mg/kg第十七页，编辑于星期一：二十三点二十三分。17有机酸血症诊治进展5/8/2024MMA治疗?甜菜碱：250-500mg/次，每日3次，用于合并同型半胱氨酸血症患者?叶酸:5-10mg/次，每日3次?VitB6：5-10mg/次，每日3次?降低血氨：苯丙酸钠，负荷量250mg/Kg/2h，维持量250mg/Kg/d?康复训练?肝移植、干细胞移植？第十八页，编辑于星期一：二十三点二十三分。18有机酸血症诊治进展5/8/2024丙酸血症?丙酸血症（PA）是由于丙酰CoA羧化酶活性降低导致体内大量的丙酰辅酶A蓄积，丙酰肉碱（C3）、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸等增多，造成神经系统损害。?新生儿期：喂养困难、呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥和呼吸困难，如治疗不当，则进行性加重，出现酮症、代谢性酸中毒、高氨血症，死亡率极高。可造成骨髓抑制，引起贫血、粒细胞减少、血小板减少。第十九页，编辑于星期一：二十三点二十三分。19有机酸血症诊治进展5/8/2024实验室检查?常规实验室检查?血常规：HB、WBC、PLT减少，尿常规:尿酮体阳性?血气分析：PH、HCO3-下降?血乳酸、血氨升高?特殊实验室检查?血MS/MS：丙酰肉碱（c3）增高，C3/C0、C3/C2、甘氨酸增高?尿GC-MS：3-羟基丙酸，甲基枸橼酸显著增高第二十页，编辑于星期一：二十三点二十三分。20有机酸血症诊治进展5/8/2024治疗?限制蛋白饮食及静滴氨基酸?饮食治疗：总蛋白：婴儿每天2.5-3.5g/kg；儿童每天30-40g；成人每天50-65g，其中不含Ileu、Val、Met、Thr蛋白质（特殊奶粉和蛋白粉）占30-50%。?左旋肉碱：50-100mg/Kg，急性期可达200-300mg/kg?降低血氨：精氨酸，100-250mg/Kg.d第二十一页，编辑于星期一：二十三点二十三分。21有机酸血症诊治进展5/8/2024异戊酸血症亮氨酸支链a-酮酸脱氢酶（BCKD）复合体2-氧代异已酸异戊酰CoA枫糖尿病异戊酸血症异戊酰CoA脱氢酶3-甲基巴豆酰CoA3-甲基巴豆酰CoA羧化酶3-甲基戊烯二酰CoA3-甲基戊烯二酰CoA水解酶3-羟-3-甲基戊二酰CoA3-羟-3-甲基戊二酰CoA裂解酶乙酰乙酸乙酰CoA3-MCC3-MCH3-HMG第二十二页，编辑于星期一：二十三点二十三分。22有机酸血症诊治进展5/8/2024异戊酸血症临床表现?新生儿期：呕吐、嗜睡、昏迷，低体温，抽搐?特征性气味：汗脚臭味?婴幼儿期：应激时诱发，如感染或手术，出现酸中毒、酮症和昏迷。少数并发高血糖症，易误诊为糖尿病。可并发胰腺炎?发育迟缓，小儿畸形运动失调、震颤、锥体外系症状第二十三页，编辑于星期一：二十三点二十三分。23有机酸血症诊治进展5/8/2024IVA实验室检查?常规：血常规、代酸、高血氨（+-）,低血糖（+-），尿酮（+）?血串联质谱检测：异戊酸肉碱（C5）增高?尿气相质谱检测：3-羟基异戊酸，异戊酰甘氨酸增高第二十四页，编辑于星期一：二十三点二十三分。24有机酸血症诊治进展5/8/2024IVA治疗?限制蛋白质饮食（天然蛋白质：1.5-2.0g/Kg.d）?异戊酸血症奶粉：不含亮氨酸?甘氨酸：250mg/Kg.d，维持量：800mg/d?左旋肉碱：100-300mg/Kg.d第二十五页，编辑于星期一：二十三点二十三分。25有机酸血症诊治进展5/8/2024多种羧化酶缺乏症?定义多种羧化酶缺乏症（MCD）是由于丙酰辅酶A羧化酶，3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶和丙酮酸羧化酶功能缺陷导致的有机酸血症?分型?全羧化酶合成缺乏症（HOSD）?生物素酶缺乏症（BTD）第二十六页，编辑于星期一：二十三点二十三分。26有机酸血症诊治进展5/8/2024多种羧化酶缺乏症发病机制生物胞素X生物素全羧化酶合成酶XD-生物酰-腺苷酸生物素酶X脱羧化酶蛋白（丙酰辅酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶、丙酮酸羧化酶）第二十七页，编辑于星期一：二十三点二十三分。27有机酸血症诊治进展5/8/2024临床表现?急性期酸中毒：呼吸急促、嗜睡、抽搐、严重肌张力低下和反射消失，昏迷，甚至死亡?皮疹：红斑性皮疹，可出现口周炎、眼角炎、结膜炎及肛周炎?神经系统损害：肌张力低下、肌张力过高、手足徐动和角弓反张，运动失调?视神经和听神经损害：视力下降和听力障碍?脱发症：睫毛、眉毛、头发稀少和缺失第二十八页，编辑于星期一：二十三点二十三分。28有机酸血症诊治进展5/8/2024MCD实验室检查?血常规：HB、WBC、PLT减少?血气分析：PH、HCO2-、BE下降?血串联质谱检测：3-羟基异戊酰肉碱（C5-OH），可伴丙酰肉碱（C3）增高，C3/C2增高?尿气相质谱检测：3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、丙酮酸、乳酸显著增高第二十九页，编辑于星期一：二十三点二十三分。29有机酸血症诊治进展5/8/2024MCD治疗?急性期：?生物素：10-15mg/次，每日3次?左旋肉碱：100-300mg/kg.d?稳定期?生物素：5-10mg/d第三十页，编辑于星期一：二十三点二十三分。30有机酸血症诊治进展5/8/2024戊二酸血症-I型（glutaricacidemiatypeI,GA-I）色氨酸赖氨酸酵母氨酸2-氨基已二烯半醛2-氧代已二酸X戊二酰CoAX2-氨基已二半醛戊二酸GA-I戊二酰肉碱3-羟戊烯二酰COA3-羟戊烯二酸戊二酰COA脱氢酶戊烯二酰CoA巴豆酰COA第三十一页，编辑于星期一：二十三点二十三分。31有机酸血症诊治进展5/8/2024戊二酸血症I型临床表现?大头畸形，急性发作时肌张力低下、易怒或呕吐，肌张力障碍或手足徐动和僵硬，拳头紧握或舌头伸出，易误诊为脑炎，脑病发作的平均年龄为14个月?一些患者没有急性发作，呈慢性