口服降糖药物临床应用

口服降糖药物临床应用第一页，共58页。1口服降糖药物临床应用5/8/2024一些亚太地区国家20-79岁人群中

糖尿病的患病率InternationalDiabetesFederation.DiabetesAtlas2nded.2003.糖尿病的患病率（%）02468101214AustraliaHongKongPRCFijiIndonesiaJapanKorea(South)MalaysiaPhilippinesSingaporeTaiwan第二页，共58页。口服降糖药物临床应用25/8/20242000年和2025年糖尿病患者

人数最多的三个国家DiabetesCare1998;21(9):1414-1431糖尿病人数（百万）第三页，共58页。口服降糖药物临床应用35/8/2024糖尿病的危害糖尿病带来的巨大问题：发达国家第三位死因中国城市人口第四位死因用于糖尿病及并发症治疗的费用逐年增加第四页，共58页。口服降糖药物临床应用45/8/2024糖尿病的流行：亚洲危机“WhatAIDSwasinthelast20years

ofthe20thcentury,diabetesanditsconsequenceswillbeinthefirst20yearsofthiscentury”PaulZimmet.Time,December2002第五页，共58页。口服降糖药物临床应用55/8/2024糖尿病可导致多种并发症1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102。2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病视网膜病变成年人致盲的首要原因１糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒中危险性增加2-4倍3糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5第六页，共58页。口服降糖药物临床应用65/8/2024135791113156789101112视网膜病变肾脏病变神经病变微血管病变相关危险性HbA1cSkyler:EndoMetClNAm1996糖尿病并发症的进展与HbA1c

水平的相关性BasedonDCCTData第七页，共58页。口服降糖药物临床应用75/8/2024血糖控制的益处

DCCT1Kumamoto3UKPDS4HbA1c9%to7％9%to7%8%to7%视网膜病变

63%

69%

17–21%糖尿病肾病

54%

70%

24–33%神经病变

60%——大血管并发症

21%*—

16%*Notstatisticallysignificantininterventionanalysis.1DCCTResearchGroup.NEnglJMed.1993;329:977–986.

3OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract.1995;28:103–117.

4UKProspectiveDiabetesStudyGroup(UKPDS)33:Lancet.1998;352:837–853.第八页，共58页。口服降糖药物临床应用85/8/2024华东五城市降糖治疗市场分析磺脲类46%双胍类18.21%a-糖苷酶抑制剂21.17%胰岛素14.5%其它口服药4.2%引自2001年糖尿病会议第九页，共58页。口服降糖药物临床应用95/8/2024口服治疗糖尿病药物分类磺脲类双胍类：二甲双胍糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈第十页，共58页。口服降糖药物临床应用105/8/2024KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃

-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂磺脲类和氯茴苯酸双胍类噻唑烷二酮类药物第十一页，共58页。11口服降糖药物临床应用5/8/2024口服治疗糖尿病药物分类磺脲类双胍类：二甲双胍糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈第十二页，共58页。口服降糖药物临床应用125/8/2024磺脲类分类第一代磺脲类甲磺丁脲－Tolbutamide,D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类格列本脲(Glibenclamide,优降糖)格列齐特(Gliclazide,达美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵、瑞易宁)格列喹酮(Gliquidone,糖适平)格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代磺脲类格列美脲(亚莫利®)刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐后血糖第十三页，共58页。口服降糖药物临床应用135/8/2024磺脲类作用机理

刺激胰岛

－细胞分泌胰岛素SU与

－细胞膜上的SUR结合胰外作用第十四页，共58页。口服降糖药物临床应用145/8/2024磺脲类药物的作用机制①磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道②钾离子外流受阻，细胞去极化③钙离子内流④钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体第十五页，共58页。口服降糖药物临床应用155/8/2024磺脲类口服降糖药特点作用迅速，强力降糖，HbA1c降低1~2%既可降低餐后血糖又可降低空腹血糖多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM大多数2型糖尿病开始治疗时有效，随着疗程延长，效果渐差，出现继发性失效，每年约有10%的患者失效第十六页，共58页。口服降糖药物临床应用165/8/2024一般餐前30分钟服用中重度高血糖：大胆应用及时减量轻度高血糖：尽量避免使用，如应用从最小剂量开始非肥胖患者应用效果好，BMI<28；肥胖患者最好不用种类较多，临床应用时注意每种药物的特点临床应用注意事项第十七页，共58页。口服降糖药物临床应用175/8/2024磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）—低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个体差异较大，临床中需注意第十八页，共58页。口服降糖药物临床应用185/8/2024

老年人和肾功能不全者特别慎用；

肝、肾功能不全者；

孕妇；

手术期间；1型DM。磺脲类应用的禁忌症

第十九页，共58页。口服降糖药物临床应用195/8/2024口服治疗糖尿病药物分类磺脲类双胍类：二甲双胍糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈第二十页，共58页。口服降糖药物临床应用205/8/2024双胍类降糖机制：肝糖输出降低胰岛素敏感性增加相关产品资料第二十一页，共58页。口服降糖药物临床应用215/8/2024双胍类降糖药的作用机理抑制肝内糖异生，减少葡萄糖输出增强机体对胰岛素的敏感性加强外周组织对葡萄糖的摄取减少肠道葡萄糖吸收增加纤溶作用，抑制PAI-1产生第二十二页，共58页。口服降糖药物临床应用225/8/2024二甲双胍的作用特点降低空腹作用更显著对血脂谱具有利影响不增加体重，有轻度降体重作用不刺激胰岛素分泌单用不引起低血糖降低PAI-1适用于IGT，T2D早期，及较后作联合治疗肥胖患者效果显著第二十三页，共58页。口服降糖药物临床应用235/8/2024二甲双胍单药疗效及剂量空腹血糖下降～50-70mg/dl糖化血红蛋白下降～1.0-1.5%常用剂量0.5-2.0g/day最大剂量2.5g/day第二十四页，共58页。口服降糖药物临床应用245/8/2024双胍类药物不良反应常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意第二十五页，共58页。口服降糖药物临床应用255/8/2024二甲双胍禁忌症肌酐大于1.4mg/dl(>90%的病例会出现肾功能衰竭)当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒肺功能衰竭、高龄患者（>80岁）第二十六页，共58页。口服降糖药物临床应用265/8/2024临床应用总结

无论轻中重度高血糖，可广泛大胆应用足量应用，全程应用2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（UKPDS）对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效，肥胖者效果尤佳对糖耐量异常的病人有效，有预防作用由于胃肠道副作用常见，应餐中或餐后服用第二十七页，共58页。口服降糖药物临床应用275/8/2024口服治疗糖尿病药物分类磺脲类双胍类：二甲双胍糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈第二十八页，共58页。口服降糖药物临床应用285/8/2024多糖被消化分解的模式图-淀粉酶双糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖扩散毛细血管微循环系统微绒毛粘膜细胞第二十九页，共58页。口服降糖药物临床应用295/8/2024第三十页，共58页。口服降糖药物临床应用305/8/2024第三十一页，共58页。口服降糖药物临床应用315/8/2024α-葡萄糖苷酶抑制剂商品名倍欣拜唐苹、卡博平分类选择性双糖水解酶抑制剂多糖酶抑制剂化学名伏格列波糖Voglibose阿卡波糖Acarbose片剂量0.2mg50mg作用机制选择性抑制双糖水解酶抑制多糖酶，双糖酶第三十二页，共58页。口服降糖药物临床应用325/8/2024a-糖苷酶抑制剂单药疗效

空腹血糖下降～20-35mg/dl糖化血红蛋白下降～0.6-1.0%第三十三页，共58页。口服降糖药物临床应用335/8/2024a-糖苷酶抑制剂的特点作用机制独特单独应用不引起低血糖、不增加体重最佳的餐后血糖控制仅1％－2％经肠道吸收入血，对肝、肾影响小，无严重不良反应禁忌症少，药物相互作用少第三十四页，共58页。口服降糖药物临床应用345/8/2024副作用和注意事项服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻；减少、减轻发生率的关键为由小剂量开始,缓慢加量,以逐渐诱导整个小肠α-糖苷酶,从而减少达结肠的碳水化合物量大剂量(每日600mg),可引起转氨酶升高,不恒定伴有症状有肝损害、肝功能不良者慎用或不用单独应用不引起低血糖，与胰岛素或胰岛素促分泌剂合用时可发生低血糖，出现低血糖时需要使用葡萄糖才能纠正

第一口饭时嚼碎服用

副作用较小，但价格较高第三十五页，共58页。口服降糖药物临床应用355/8/2024α-糖苷酶抑制剂—总结应用范围广可用于2型糖尿病的各阶段，可用于IGT的干预联合用药应用广可与SU、二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮合用，可进一步改善血糖代谢，尤其是餐后，加用阿卡波糖可使HbA1c下降0.5%继发失效率目前尚未见继发性失效率报告

良好的合作者第三十六页，共58页。口服降糖药物临床应用365/8/2024p<0.058.46.8HbA1c治疗前治疗后6个月中国人尤其适合使用阿卡波糖阿卡波糖可使碳水化合物热卡/总热卡>50%患者HbA1c进一步降低1.5-2%HaraT,etal.DiabetesCare,1996;19(6):642-646第三十七页，共58页。口服降糖药物临床应用375/8/2024口服治疗糖尿病药物分类磺脲类双胍类：二甲双胍糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈第三十八页，共58页。口服降糖药物临床应用385/8/2024噻唑烷二酮类β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↑胰岛素敏感性=↑葡萄糖转化、↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪细胞数目↓脂连素和TNF-α分泌(?)?降糖机制：激活PPAR-γ减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生促进外周组织的葡萄糖摄取副作用：头痛、乏力、腹泻部分患者体重增加，加重水肿可引起贫血和红细胞减少第三十九页，共58页。口服降糖药物临床应用395/8/2024噻唑烷二酮类-胰岛素增敏剂

─针对胰岛素抵抗Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）Ciglitazone（环格列酮）Troglitazone（曲格列酮）Englitazone（恩格列酮）第四十页，共58页。口服降糖药物临床应用405/8/2024噻唑烷二酮类药物的作用特点95%经过肝脏代谢药物半衰期在16~34小时左右，每日服药一次即可可以降低空腹以及餐后血糖使HbA1C降低约1%极少引起低血糖第四十一页，共58页。口服降糖药物临床应用415/8/2024噻唑烷二酮类药物的副作用体重增加。可加重水肿头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。可引起贫血和红细胞减少第四十二页，共58页。口服降糖药物临床应用425/8/2024口服治疗糖尿病药物分类磺脲类双胍类：二甲双胍糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈第四十三页，共58页。口服降糖药物临床应用435/8/2024非磺脲类促胰岛素分泌剂与磺脲类药物结构完全不同作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性瑞格列奈那格列奈第四十四页，共58页。口服降糖药物临床应用445/8/2024瑞格列奈药代动力学

服药后时间(分钟)0100200诺和龙浓

度

(mg/l)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时92%经粪胆途径排出，小于8％经肾脏排出第四十五页，共58页。口服降糖药物临床应用455/8/2024苯甲酸衍生物作用特点控制餐后高血糖的效果更好β细胞选择性较强主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用作用依赖于血糖浓度和药物剂量，过低的血糖均不利于药物作用的发挥，低血糖发生率少与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌，因此，不导致β细胞衰竭模拟胰岛素的生理性分泌口服后迅速吸收，15min起效，1小时内达峰值,半衰期1小时左右，4小时后作用基本消失进餐时服药，服用方便第四十六页，共58页。口服降糖药物临床应用465/8/2024苯甲酸衍生物代谢特点通过肝内P450肝药酶系统代谢成3种无降糖活性的代谢产物92%经过胆汁，由肠道经粪便排除，其余8%经过尿排泄缺点：可引起低血糖反应与多种药物有相互作用病人依从性因每日多次服药而受到影响第四十七页，共58页。口服降糖药物临床应用475/8/2024降糖药的选用：安全性与耐受性1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.

2UKPDS.Lancet1998;352:837–853.3NestoRW,etal.Circulation2003;108:2941–2948.=单一治疗中不常见=治疗相关的不良事件安全性和耐受性低血糖的危险性1,2体重增加1,2胃肠道副作用1乳酸性酸中毒1水肿3降糖药α-糖苷酶抑制剂胰岛素胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮第四十八页，共58页。口服降糖药物临床应用485/8/2024糖尿病可导致多种并发症1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102。2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病视网膜病变成年人致盲的首要原因１糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒中危险性增加2-4倍3糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5第四十九页，共58页。口服降糖药物临床应用495/8/2024糖尿病大血管病变和微血管病变发病及进展的危险因素

危险因素大血管病变微血管病变

高血糖++++++糖化血红蛋白++++多元醇代谢亢进++++血小板凝集增高++血清胰岛素高值++++血清胰岛素低值+++血清胆固醇增高+++++血清HDL-C低值+++++高血压+++++肥胖+++糖尿病病程++++++年龄增长++++吸烟+++脂质摄入过多+++第五十页，共58页。口服降糖药物临床应用505/8/2024胰岛素抵抗中心肥胖­VLDL甘油三酯高凝固性高血压微蛋白尿2型糖尿病—隐藏的危险因素血糖增高心脑血管疾病、死亡第五十一页，共58页。口服