GMP工艺验证知识讲座

工艺验证FDA2011版工艺验证指南的基本内容

工艺验证的新思路内容2012版GMP对工艺验证的要求123一、工艺验证的定义中国GMP2010版工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。FDA2011版EU2001书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。二、确认与验证确认的定义证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证的定义证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。三、新版GMP对工艺验证的要求第一百三十八条企业应当确定需要进行的以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制确认or验证工作确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。三、新版GMP对工艺验证的要求第一百三十九条企业的厂房设施设备检验仪器应当经过确认应当采用经过验证的生产工艺操作规程检验方法进行生产进行操作进行检验并保持持续的验证状态。三、新版GMP对工艺验证的要求第一百四十条应当建立确认and验证文件and记录并能以证明达到以下预定的目标三、新版GMP对工艺验证的要求设计确认安装确认运行确认性能确认证明厂房、设施、设备设计符合预定用途和规范要求建造和安装符合设计标准运行符合设计标准在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准三、新版GMP对工艺验证的要求工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途注册要求产品三、新版GMP对工艺验证的要求第一百四十一条采用新的生产处方前生产工艺前或应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。产品质量的主要因素影响三、新版GMP对工艺验证的要求第一百四十二条当原辅料与药品直接接触的包装材料生产设备生产环境（或厂房）生产工艺检验方法发生变更时应当进行确认或验证必要时还应当经药品监督管理部门批准确保其能够达到预期结果首次确认或验证后三、新版GMP对工艺验证的要求第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺操作规程应当定期进行再验证三、新版GMP对工艺验证的要求第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程操作规程四、对条款的理解1、工艺验证的定义定义中的三要素工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。文件化标准化重现性——要根据注册文件制定一个生产工艺，并进行验证——根据注册文件设置参数和标准——持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。四、对条款的理解2、工艺验证的目的－有效控制关键操作；－应当能够始终生产出符合预定用途的产品；－应当能够始终生产出符合注册要求的产品。四、对条款的理解3、工艺验证的条件使用规定的原辅料使用规定的设备厂房、设施、设备得到确认四、对条款的理解4.工艺的再验证原辅料变化使用的设备变化产品质量回顾分析情况重复发生的无原因的产品质量偏差工艺变更四、对条款的理解5.工艺验证的批准—验证方案和报告必须经质量管理部门审核和批准确认；－药品监督管理部门批准原辅料、工艺变更等。四、对条款的理解6.对工艺验证结果的要求——根据工艺验证结果最终确定工艺规程——保持持续的验证状态四、对条款的理解7、工艺验证处于验证管理的中心地位，厂房设施、设备、清洁等验证为工艺验证打下基础，工艺确认又是产品工艺验证的前奏。计量验证计算机系统验证检验方法验证厂房与设施验证空气净化系统验证制药用水验证设备验证工艺确认产品工艺验证清洁验证主要指具体的工艺，工艺参数的确认，可分段进行，可多次进行，直至参数确认四、对条款的理解8、工艺确认与产品工艺验证的关系：工艺确认通常在商业批工艺验证之前就完成工艺确认产品工艺验证在空气净化系统制药用水系统设备验证清洁验证检验方法工艺确认都完成的基础上对工艺整体、参数确认的过程至少连续三批五、FDA2011版工艺验证基本内容工艺验证指南背景1987年5月11日FDA公布了工艺验证的一般指南原则。以后，FDA获得许多经验和教训，以致能够对制药行业的工艺验证提出许多建议。2008年11月FDA发布了工艺验证指南的修订版（草案）。2011年1月颁布了制药行业指南，工艺验证：基本原则及实践。本此修改是1987年版的进步，它融入了cGMP的二十一世纪倡议--基于风险的方法，特别是现代质量风险管理及质量系统工具及概念。五、FDA2011版工艺验证基本内容指南的适用范围：–人用药品；–兽药；–生物、生物技术产品；–制剂及API；–复合产品（药品和医疗器械）中的药物成分指南的不适用范围：–A型含药产品与含药饲料；–医疗器械；–膳食补充剂；–公共卫生服务法361节下

的人体器官移植。－自动化工艺控制系统的

验证五、FDA2011版工艺验证基本内容工艺验证的定义：收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。

工艺验证的对象：生产工艺

工艺验证的目标：证明一批产品内部和批与批之间是均质的。五、FDA2011版工艺验证基本内容质量保证的基本原则：－有效的工艺验证对保证产品质量至关重要。－质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期的使用目的；对以上原则结合以下三点进行理解：－产品质量、安全性、有效性是设计出来的，并融入产品。－中间控制和成品检查不足以保证产品的质量。－对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所设计特性与质量属性，符合质量标准在内的所有参数。五、FDA2011版工艺验证基本内容工艺验证要与产品生命周期、与FDA相关的指南，以及Q8/Q9/Q10理念结合，并要贯穿始终。FDA鼓励在药品制造工艺生命周期的各个阶段，使用现代药品研发的概念、质量风险管理和质量体系的概念。－工艺生命周期的概念：将产品与工艺开发、商业生产工艺确认、日常商业生产中处于受控状态连接在一起。五、FDA2011版工艺验证基本内容FDA指南将工艺验证分为以下三个阶段：阶段1－工艺设计阶段2－工艺确认阶段3－持续工艺核查※根据工艺开发和放大试验活动中得到的数据，确定工业化生产工艺。※对已经设计的工艺进行确认，证明其能够商业化生产工艺的重现性能力。※工艺的可控性在日常生产中得到持续的保证。工艺如何形成工艺如何被确认被确认的工艺如何保持五、FDA2011版工艺验证基本内容产品上市销售前的要求：生产企业应该确认该生产工艺性能有高度保证；生产的原料药或制剂产品，鉴别、含量、质量、纯度和效价都能满足其属性；其高度的质量保证是从小试、中试、规模化生产研究的客观信息和数据中得到的；这些信息和数据能够证明该商业化生产的工艺，始终如一地生产出可接受的符合质量标准的产品。五、FDA2011版工艺验证基本内容一个成功验证程序的基础－对产品和工艺开发信息与知识的掌握；－对生产工艺控制方法的掌握。生产企业应当：－了解变异的来源；－监测变异是否存在以及程度；－理解变异对工艺以及最终对产品属性的影响；－使用与工艺和产品风险相适应的方法控制变异。五、FDA2011版工艺验证基本内容企业工艺验证的原则--每个企业都应判断能否对生产工艺提供高度的保证，以证明可以商业化销售了；－如果仅注重获得资质性的成果，不对生产工艺重视，是不可能得到质量全面保证的；－工艺建立并确认后，即使材料、设备、生产环境、人员和生产工艺发生变更，生产企业也必须保证该工艺在其生命周期内处于受控状态。五、FDA2011版工艺验证基本内容对企业的建议：

（A）工艺验证的一般考虑－良好的项目管理与验证中获得科学的信息，将提高验证的有效性和效率。－统一收集和评估验证过程中的工艺信息，减少对多于信息的收集与分析，在以后产品生命周期里加强利用这些资料。－建立多学科团队进行工艺验证，其中包括制药工程、工业制剂学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证的专家。－高层要全力支持。－所有的研究应当按照可靠的、科学的原则进行策划、实施并妥善记录。－在各个阶段建立书面程序，并进行审批。五、FDA2011版工艺验证基本内容（B）药品生命周期中的工艺验证阶段与实施第一阶段－工艺设计所作的两项工作：

1.建立和获得工艺知识与理解。－目标：是设计一个适合于商业化生产的工艺，该工艺能够始终如一地生产出满足其关键质量属性地产品。－一般来说，早期工艺设计实验不需要在cGMP条件下进行。当然，应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范来实施。－要考虑商业化工艺验证时设备的功能性和限制性，以及不同成分批号、不同操作人、不同生产环境以及不同计量系统带来的变异。五、FDA2011版工艺验证基本内容能否设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识。实验设计(DOE）研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系。实验室规模或中试规模的实验或证明，可以对某些特定条件进行评估，并对商业化工艺的性能进行预测。这些活动还可以提供能够用于模仿或模拟商业化工艺的信息。五、FDA2011版工艺验证基本内容2.建立工艺控制的方法。对工艺的全面理解是建立工艺控制方法的基础；工艺控制需要关注变异性以确保产品质量；采取对重要工艺点的物料分析及设备监控使目标方向受控；操作要求、中间工艺控制、过程分析技术（PAT）等手段保证质量；这些控制一定要在记录中体现。五、FDA2011版工艺验证基本内容第二阶段－工艺确认在工艺验证的工艺确认阶段，工艺设计被确认为能够进行重复性的商业化生产。－目标：工艺设计被确认，能够进行重复性的商业化生产。两个要素：－一是完成厂房与设施设计、设备及公用系统地确认；－二是完成性能确认（PQ）。四项工作：－1.设施设计、公用系统和设备的确认。－2.工艺性能确认。－3.PPQ（工艺性能确认）方案。－4.PPQ方案实施与报告。五、FDA2011版工艺验证基本内容1）厂房设计及公用系统及设备的确认2）工艺性能确认（PPQ）3）PPQ方案4）PPQ方案实施与报告五、FDA2011版工艺验证基本内容第三阶段－持续工艺核查

目标：持续保证工艺能保持在商业化生产中的可控性（即验证状态）。－恪守GMP要求。－一个或多个系统用来探测与所设计的工艺非计划性偏离。－收集、评估关于工艺的信息和数据，查出漂移和漂移的程度，应确定是否采取措施防止工艺因漂移而失去控制。－必须建立一个持续的程序来收集和分析与产品质量相关的产品与工艺数据。包括有关的工艺趋势以及引入物料或成分、中间物料及成品的质量数据。－这些数据应进行趋势统计并由经过培训的人员进行审核。－所收集的数据应能够证明，产品的关键质量属性在整个工艺过程中处于受控状态。五、FDA2011版工艺验证基本内容－由统计专家建立用于衡量与评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案。－收集生产数据以便评估工艺的稳定性与生产能力。－质量管理部门应当审核这些资料。－做法得当应能发现问题。－及时发现漂移，警告生产单位对工艺进行完善。－建立报警与行动限度。－对工艺变异进行定期的评估，取样和/或监测也应做相应的调整。－变异也可通过评估缺陷投诉、OOS数据、工艺偏差报告、工艺收率变异、批记录、到货原料记录以及不良反应事件记录发现。－鼓励发现问题及时报告，建议质量部门与操作者共同评估数据。五、FDA2011版工艺验证基本内容商业化生产的文件－在工艺验证生命周期的每一个阶段，都要有文件。－信息的透明和可用支持产品的商业放行。－cGMP要求在工艺确认和持续工艺核实中是最高的。－必须由质量管理部门根据法规进行批准。－工艺设计阶段要完成，绘制完整的工艺流程。流程图应说明每个单元操作，其在工艺中的位置、监测与控制点、原材料及其他工艺物料的投入与预期的产出等。－工艺验证阶段的关键成果是对设施和设备的确认。支持设施与设备确认的文件应该与使用要求和风险管理优先保持一致。五、FDA2011版工艺验证基本内容对2011版工艺验证指南的理解验证工作是实施GMP的基础，而工艺验证又是验证工作中的关键性环节。1987年FDA发布了关于工艺验证的指南性文件，其对验证的要求和理解深深的影响着世界各国的制药行业。2008年11月FDA发布工艺验证指南（草案），2011年1月发布了正式版，对工艺验证的概念和文件要求进行了修改与更新。毫无疑问，这个指南也将对GMP实施产生巨大影响。我国在实施2010版GMP之际，学习和掌握FDA工艺验证指南，对做好工艺验证工作也是有非常重要的指导意义。因指南草案恰恰触到了我国制药企业的痛处——重文件轻实施，重GMP认证轻日常管理；重现有工艺，轻对工艺的认识。如果国内的制药企业在未来的几年中继续这样的状况，将很难与国际同步发展。五、FDA2011版工艺验证基本内容工艺验证分三个阶段：工艺设计、工艺确认、持续工艺核实，第一阶段是重中之重，持续工艺核查是终身的，产品性能的反馈是工艺维护的本质特点。工艺验证需要科学的设计，在研发及中试放大的基础上，深入了解工艺。企业必须保证在工艺生命周期内处于受控状态，企业销售给消费者的任何一批是均质的，是可以接受的优质产品。组织多学科团队进行工艺验证，其中包括制药工程、工业制剂学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证的专家。高层要支持；验证要有书面程序。在工艺设计阶段要考虑不同成分批号、不同操作人、不同生产环境以及不同计量系统带来的变异，要与大生产工艺相结合。五、FDA2011版工艺验证基本内容工艺验证之前，必须完成厂房与设施设计、设备及公用系统地确认，可以作为单一的方案或也可以整体项目方案的一部分。检验和验证并不赋予产品质量，要重视人员培训。要有客观的数据支持。要能发现工艺漂移，并及时更正。工艺验证必须有方案、合格标准、记录、偏差处理、评估意见、结论及正式审批。六、工艺验证的新思路1、深刻理解药品工艺生命周期——工艺验证向两端延伸。工艺设计工艺确认持续的工艺核实工艺验证★弥补了药品开发与工艺验证脱节的问题，更重要的是延长了产品的生命周期，避免了产品先天性的、潜在的隐患

成品

六、工艺验证的新思路生产工艺的定义：系指通过一项作业并与设备系统、人员、文件及环境有关的将原料转变为成品（包括原料药或制剂成品）的过程。六、工艺验证的新思路药品生产工艺的形成与工艺生命周期六、工艺验证的新思路结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程本单位+设计院目标/要求项目设计URS制定工艺设计设计确认DQ安装确认IQ运行确认OQ方案制定方案批准校正性能确认PQ校正工艺确认产品验证PV批准结论交付使用持续工艺核实六、工艺验证的新思路工艺验证要渗透到产品的整个工艺生命周期。即从药品工艺开发到商业化生产的确认直至商业生产过程中保持工艺处于受控状态，其目的就是要使药品达到其设计的质量、安全和有效性要求，这就将制药管理真正提高到了全面质量管理的平台上。六、工艺验证的新思路2、工艺验证的基本要求做到可靠性、重现性、可控性达到产品生产的目标。如下：－可靠性：证明该工艺是在做规定所要的，即该工艺是处在控制之下；－重现性：决定该工艺的变量和这些变量的合格条件，并建立起相适宜的中间控制。三个连续批号的产品证明重现性；－可控性：生产工艺的关键因素和参数得到控制，以便使成品最大程度地符合设定的质量标准。六、工艺验证的新思路工艺确认的要求

工艺确认并不是改进生产工艺，工艺确认也不是工艺优化，不能用不成熟的工艺进行确认，要求在工艺开发阶段进行优选，在工艺确认阶段进行确认；必须对失败进行调查，调查后要重新验证；工艺设计和各系统的验证是达到这些目标的基础。通过对工艺和工艺控制的验证，生产者就会有信心生产出所有符合标准的连续批号的产品。六、工艺验证的新思路工艺确认与商业化生产当新的生产规则或制备方法被采用时，应该证明其适合常规的工艺。使用特定的材料和设备的工艺，应该证明其能够连续生产出符合标准的产品。在这阶段中，所选的工艺参数的偏差能够影响产品质量的，也应该进行评估。总的说来，最终的批量应该不超过代表批量的10倍。六、工艺验证的新思路制定合理的关键参数

关键工艺参数应该是对产品质量影响大的工艺参数。可接受的参数范围反映工艺参数的稳定性。在参数确认中不影响产品质量的可改变的参数的范围越宽，工艺越稳定。基于六西格玛概念当一个参数的可接受的范围比+/-六个标准偏差窄时，我们定义这个参数为关键参数。例如：－一个pH必须通过加酸调节至5.0（范围：4.4~5.6），最终pH是相应的。加过量的酸可以通过加碱来校正。那么这个参数可以被很好的控制并不关键。－在一个反应中酸已经加了，pH必须通过加碱控制在6.4~7.6，因为现场的pH与检测的值可能有显著不同，碱的加入必须控制，所以这个参数可能是关键的。六、工艺验证的新思路确保关键质量属性关键质量属性的定义：为确保产品质量，需要直接或间接地控制产品的物理、化学、生物学或微生物学的性质或特点。即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。在一些特定的案例中可能包括粒度、纯度、多晶型，溶出度、含量、外观或均一性。六、工艺验证的新思路四Q与生产工艺的联系

DQ（设计确认）－解决需要做什么？DQ是用户根据生产工艺提出的需求。IQ（安装确认）－设备设计特性（如材质、易清洁等）－安装条件（功能性、介质、配线等）－校准、预防性维修、清洁计划、安全特性。－供应商文件、照片、图纸和手册、软件档案。－环境条件（如：根据工艺要求确定温度、湿度等）－备件清单六、工艺验证的新思路OQ（运行确认）－工艺要求的控制限度（如温度、压力、运行速度、设置条件等）－软件参数：原料的规格－工艺过程运行程序：物料处理要求等－工艺过程变更控制、培训、短期的工艺过程稳定性和工艺过程实际能力（范围研究和控制图）－风险分析和失败的情形、采取行动级别和最差条件。PQ（性能确认）－实际产品和在OQ中确立运行参数和程序。－确认在OQ中确立的工艺过程和实际能力。－产品的可接受性。－工艺过程的可重现性、稳定性。六、工艺验证的新思路3、工艺验证的三个阶段是产品质量保证的基础。指南草案将整个工艺验证过程分成了三个阶段，第一阶段为工艺设计阶段。第二阶段为工艺确认阶段。第三阶段为持续工艺核实阶段。并对这三个阶段要完成的目标进行了规范。对照我国同业的现实情况，国内药企大多注重第二阶段的实施，也就是注重工艺确认，但却忽略了支持第二阶段的第一阶段工艺设计，如设计空间、关键质量属性以及关键工艺参数等。不仅如此，许多企业对第三阶段持续工艺核实也没有很好地实施。六、工艺验证的新思路——工艺生命周期的目标药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、原辅料控制等各个方面都要进行深入研究，考虑工业化生产的可行性，积累详实的数据，并依此确定最佳的产品配方和工业化生产工艺，以持续的提供达到预期性能和满足患者需求的产品。工艺开发在工艺确认阶段应当基于成熟的科学知识、验证实施之前的风险分析、关键参数识别、关键质量特性定义以及生产企业对产品及工艺的总体认识水平，确定验证方案并有组织的科学实施，证明其能够重复性的商业化生产。商业化生产的确认在持续工艺核实阶段，要用科学的数据收集方案和统计方法，衡量与评价工艺能力和工艺的稳定。质量体系、控制体系能确保产品质量与设计预期的一致，工艺受控状态在日常生产中得到持续的保证。日常生产持续保证六、工艺验证的新思路工艺设计阶段的三项工作：－为药品最终工业化生产和有效质控打下坚实的基础。制备工艺研究包括工艺设计、工艺研究和工艺放大三部分。1、工艺设计：－可根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计几种基本合理的制备工艺。－工艺设计还需充分考虑与工业化生产的可衔接性，主要是制备工艺、操作、生产设备在工业化生产中的可行性，尽量避免制剂研发与生产过程的严重脱节。六、工艺验证的新思路2、工艺研究：－工艺研究的目的：是保证生产过程中药品质量的稳定，并建立控制生产过程的中控指标和工艺参数。－工艺研究的三项工作①工艺研究和过程控制：建议首先考察工艺各主要环节对产品质量的影响，可根据剂型及药物特点选择有代表性的检查项目，作为考察指标，根据工艺各环节考察指标比较结果，分析工艺中的影响制剂质量的关键环节。在初步研究的基础上，可以开始对制备工艺关键环节的研究。可以根据剂型及药物特点选择有代表性的检查项目作为考察指标，研究工艺环节中工艺条件、操作参数、设备型号等改变对制剂质量的影响。六、工艺验证的新思路②工艺重现性研究：研究的主要目的是考察初步确定的制备工艺的稳定性，保证稳定性实验及临床研究中产品质量的稳定。一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察，详细记录生产过程，如工艺条件、工艺参数、生产设备型号等。③研究数据的汇总和积累：工艺研究数据主要包括以下方面：1）使用的原辅料情况（如供货来源、规格、质量标准等）。2）各生产环节操作步骤及工艺参数。3）重要生产过程的控制指标及范围。4）生产设备的种类和型号。5）生产规模。6）成品检验报告。六、工艺验证的新思路3、工艺放大：——研究重点主要有两方面。——一是考察生产过程的重点环节，进一步优化工艺条件；——二是确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后产品质量保持稳定。——研究中需要注意对数据的详实记录和积累。在第一阶段的研究中要有三批的工艺验证数据，其批量不得低于商业化生产批量的1/10，其产品不得上市销售。第一阶段的工艺设计以药品监督部门的药品注册现场工艺核查，药品注册检验抽样结束。六、工艺验证的新思路第二阶段：工艺确认

2010版GMP第一百四十条（五）规定工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行。六、工艺验证的新思路工艺确认十大原则：1)成立多学科专家队伍，明确责任；2)必须对验证工艺深刻理解，工艺验证并非试验，并非选择参数；3)设施、设备、公用系统已经被确认；4)良好的项目管理，科学的获得信息，客观的分析数据；5)统一收集和评估有关生产过程工艺信息；6)建立书面的程序并由质量管理部门审批；7)风险管理方法与之相适应；8)较高水平的取样而进行更严格的审查，并贯穿始终；9)高度的重复性和可靠性，保证该工艺在其生命周期中处于受控状态。10)科学的证据证明工艺可以重现并能始终如一地提供优质产品。六、工艺验证的新思路工艺验证与风险评估

2010版有关风险管理的规定：第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。六、工艺验证的新思路风险评估的定义：进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。六、工艺验证的新思路通过过程风险分析、评估这一工具来“设计质量”,避免避免工艺验证中质量问题出现.被动性控制→建立质量体系→主动设计六、工艺验证的新思路工艺验证与风险管理利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的范围，其他涉及的工艺。评估风险确定关键工艺参数。验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险。通过验证后的培训分享已知的风险。六、工艺验证的新思路第一步：风险评估哪里可能出错？出错的概率是多少？如果出错将会有什么结果？第二步：风险控制•该风险水平是可接受的吗？•在风险、利益和资源上如何合理平衡？•风险控制过程会带来新的风险吗？第三步：风险回顾•整合到完整的质量管理系统。•利用产品审查、工艺审查或变更控制审查作为输入/诱发因素。六、工艺验证的新思路第三阶段：生产工艺保持持续的验证状