α亚麻酸对肌萎缩侧索硬化的神经保护作用研究进展

最新研究表明α-亚麻酸能延长肌萎缩侧索硬化患者的生存期。文中围绕α-亚麻酸在肌萎缩侧索硬化中通过不同的作用机制来发挥神经保护作用等方面作一肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)又称LouGehri吞咽和呼吸功能[1]。该病的全球患病率约4.42/100000,全球发病率约1.59/100000[2],患者的平均预期寿命约为2~5年[3]。ALS分为散发性和家族性两种形式，其中散发性占比为90%~95%[2],散发性ALS可能与炎症、氧化应激、兴奋性氨基酸毒性有关。家族性ALS多与21号染色体上的铜(锌)超氧化物歧化酶1(superoxidedismutase1,SOD1)基因有关[4],此外，在线疗方法是对症治疗，利鲁唑和依达拉奉是美国食品药品监督管理局DrugAdministration,FDA)批准的两种可延缓疾病进展且推迟患者气管切开时间的药物[6]。最近研究发现反义寡核苷酸疗法可介导SOD1信使核糖核酸的降解，从而减少SOD1蛋白质的合成，在ALS患者的治疗中有一定的效果[7]。的生存期[8]。最新研究表明α-亚麻酸(a-linolenicacid)能延长ALS患者的生存期[9]。现围绕a-亚麻酸在ALS中通过不同的机制来发挥神经保我们以“肌萎缩侧索硬化和(或)a-亚麻酸”“神经退行性疾病和(或)多不饱和脂肪酸”“肌萎缩侧索硬化和(或)多不饱和脂肪酸”为中文关键词，以(“amyotrophiclateralsclerosis”or“neurodegenerativedisorALS)AND(a-linolenicacid*ORpolyunsaturatedfattyPubMed、WebofScience、GoogleScholar数据库中检索国内外在2023年11月1日之前发表的文献，优先下载和阅读近10年的文献，同时阅读有价值的参考文一、a-亚麻酸概论a-亚麻酸是由18个碳原子和3个顺式双键组成的羧酸，属于人体必需的不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfatty成不饱和脂肪酸，只能通过饮食获得，在常见的食酸含量最高[10]。a-亚麻酸是一种重要的w-3多不饱和脂肪酸(omega-3polyunsaturatedfattyacid,w-3PUFA),在人体内可转化为二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic1.抗氧化作用：α-亚麻酸能改变氧化应激(oxidativestress)及细胞膜3.神经保护作用：α-亚麻酸可促进神经干细胞分化及神经突的生长酸释放等作用[12]。1.抑制炎性反应：炎症在ALS发病及其疾病进展中起到重要作用[13]。Fiala等[14]发现ALS患者脊髓灰质中有T细胞、肥大细胞浸润，白质中有巨LS患者脊髓中的免疫细胞，进一步研究发现ALS患者血清白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子-a水平升高，小胶质细胞及星形胶质细胞补体通路激活，证实了炎症在ALS患者中的作用[15-16]。多项研究发现，a-亚麻酸在抑制神经炎症方面具有积极的作用[17-22]。Bittner等[17]研究结果表明，富含亚麻籽油的饮食可激活内皮弱内向整流钾TWIK)相关钾通道-1(TWIK-relatedpotassiumchannel-1,TREK1鞘，进而达到抑制炎症、保护神经的作用。另有研究结果证明ALS患者和ALSLS临床前小鼠模型腰椎脊髓中的脂肪酸谱抗炎指数增加[18],这主要是通过抗炎的代谢产物，通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptors),可下调核因子-kB(nuclearfactor-kB,NF-KB),预防炎症和细胞凋亡[19]。进一步的研究发现ALS患者血清中的含量[20];DHA可通过竞争性抑制降低花生四烯酸浓度，进而达到抗炎作用[2并延长ALS小鼠模型的存活期[22]。上述研究结果表明α-亚麻酸及其代谢产2.a-亚麻酸抑制氧化应激反应：氧化应激是神经退行性疾病(如ALS)的主要致病机制之一[23],是由于活性氧(reactiveoxygenspecies)水平过高或抗氧化系统功能异常造成的[24]。在细胞内，线粒体是氧化应激机制的主要靶点，也是最大的活性氧产生者[25]。大脑消耗大量的氧气，脂质含量高，元膜富含PUFA,这些PUFA对活性氧高度敏感[26]。D′Amico等[27]对ALS多项研究结果表明a-亚麻酸具有抗氧化作用[28-32]。Feng等[28]甘肽的水平来减少氧化应激，其能显著增加核转录因子红细胞系2相关因子2(nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor退行性疾病中起抗氧化作用。同时有研究者发现w-3PUFA氧酶-1的表达来调节大脑中的氧化-抗氧化平衡[29]。进一步研究发现α-亚麻酸的分解代谢产物DHA经历脂质过氧化产生氧磷脂代谢物，如4-羟氧基己烯醛等[30],这些代谢物可能通过调节NF-kB、Nrf2等转录因子的活性来调节氧化细胞稳态，从而参与抗氧化反应，起到神经保护作用[31]。此外，DHA通过12-脂氧合酶催化成一种新型的促炎症消退介质——抗炎分解素(maresin1,MaR1),能以浓度依赖性方式抑制SOD1,通过减少活性氧的产生或减弱NF-kB活化，发挥保护神经元的作用[32]。以上研究结果显示，a-亚麻酸及其分解产物可能通过调节Nrf2、血红素加氧酶-1、NF-kB、MaR1及一些抗脑组织具有显著的谷氨酸储存能力[33],大脑中转运谷氨酸的方式是通过星形胶质细胞中的谷氨酸转运蛋白摄取大脑中大部分细胞外的谷氨酸[34],同时调酸一旦在谷氨酸能突触释放[35],就会通过几种高亲和力转运机制于细胞外空元免受兴奋性毒性的影响[33]。急、慢性神经退行性疾病相关的缺血缺氧性神经元损伤都涉及谷氨酸，谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸受体在神经元损伤中亦起主要作用[36]。有研究结果表明a-亚麻酸具有抑制谷氨酸释放的作用[37-38]。a-亚麻酸可激活TREK-1,钾通道的激活有望使膜超极化[37],从而减少谷氨酸和谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的兴奋性毒性的释放[38]。a-亚麻酸保护神经元的作用机制可能还包括增强星形胶质细胞对谷氨酸的摄取能力、增加神经元对谷氨酸兴奋性毒性的抵抗能力[37]。但Grintal等[39]发现a-亚麻酸分解代谢产物DHA可降低谷氨酸转运蛋白酸的摄取，从而导致兴奋性神经毒性的发生。上述研常发育至关重要[40]。神经生长突是神经系统修复中起关键作用的结构，中枢神经系统缓慢的神经退行性过程伴随着神经突的显著损伤[41],而PUFA在各多项研究发现a-亚麻酸具有促进神经元分化及神经突的生长的作用[42-49]。早期的研究发现在大鼠脊髓外侧半切术后，注和少突胶质细胞存活率[43]。其次，PUFA可在发育阶段增加神经突的生长，特别是DHA,在衰老组织中的作用最为突出[41],进一步研究发现DHA衍生的脂质介质神经保护素D1可促进炎症消退并加速神经元分化[44]。同年Lim等 PA都以相似的程度增强神经干细胞的分化[46],在调节神经干细胞中的作用可能是基于它们在碱性螺旋-环-螺旋转录因子中各自作用之间的微妙平衡[47]。然而，它们对参与调节细胞周期的转录因子具有不同的影响，EPA可显著并增强神经干细胞的增殖)。此外，EPA也显著增加了Hes1的抑制剂——Hes6,Hes6可通过与Hes1激活竞争并促进Hes1的蛋白水解降解，在神经发生中形成正反馈回路，以促进神经元分化[47]。最近研究结果表明，EPA能够改变脑源性神经营养因子基因和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子基因的甲基化和羟甲基化水平(这两个基因都参与神经元分化和存活),以降低神经毒素——6-近几年的研究发现，膳食摄入a-亚麻酸可能延长ALS患者的生存期[9]。当ALS患者临床症状出现后，大多数是呈进行性恶化，并没有缓解的过程[1]。分化及神经突的生长等机制发挥神经保护作用[12],进而有利于ALS患者的预后，这说明它有望成为一种潜在的治疗方法[46]。早期一项大型随访共记录995例ALS患者，结果表明膳食中总w-3PUFA和α-亚麻酸摄入量较高的个体患PUFA的食物可能有助于预防或延缓ALS的发作[49]。进一步研究发现0'Rei1ly等[50]对5个大型前瞻性队列的汇总分析结果显示，诊断前a-亚麻酸的血浆水平与ALS之间存在显著的负相关。最这可能对ALS患者的疾病进展有有利的影响[9]。目前对于膳食a-亚麻酸治疗ALS患者的临床试验较少，但通过以上临床试验结果表明α-亚麻酸可能会降国内外动物试验及少量的临床试验结果证实a-亚麻酸可延长ALS患者的生存-亚麻酸对ALS具体的作用机制及疗效尚需要大量的临床前试验和临床试验进[1]陈璐，樊东升.肌萎缩侧索硬化症的自然病史和临床特征[J].中华内科杂志，2014,53(9):752-754.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2014.09.020.ChenL,FanDS.[2]IlievaH,VullagantiM,KwanJ.Advancesinmolecularpathology,diagnosis,andtreatmentofamyotrophiclateralsclerosis[J].BMJ,2023,383:e075037.DOI:10.1136/bmj-2023-075037.[3]HuliszD.Amyotrophi[J].AmJManagCar[4]PhilipsT,Robberechtsclerosis:roleofglialaetNeurol,2011,10(3):253-263.DOI:10.1016/S1474-4422(11)70015-[5]李晓光，刘明生，崔丽英.应关注基因检测对肌萎缩侧索硬化临床实践的重要性[J].中华医学杂志，2023,103(39):3071-3076.DOI:10.3760/cma.bepaidtotheimportanceofgenetictestinginclinicalpracticeofamyotrophiclateralsclerosis[J].N71-3076.DOI:10.3760/112137-20230516-00796.[6]KioutchoukovaIP,Fostererapeutics[J].MedDiscov,2023,2(8):1059.[7]马志，赵慧慧，牛琦.肌萎缩侧索硬化基因治疗研究进展[J].中华神经科杂志，2022,55(3):260-265.DOI:10.3760/113694-20210826-00590.MaZ,ZhaoHH,NiuYyotrophiclateralsclerosis[J].ChinJNeurol,2022,5DOI:10.3760/113694-20210826-00590.[8]中华医学会神经病学分会肌萎缩侧索硬化协作组.肌萎缩侧索硬化诊断和治疗中国专家共识2022[J].中华神经科杂志，2022,55(6):581-588.DOI:10.3760/113694-20211212-00877.AmyotrophicLateralSclerosisCollaborationGroupofChinesefordiagnosisandtreatmentofamyotrophiclateralsclerosis2022ChinJNeurol,2022,55(6):581-588.DOI:10.3760/113694-[9]BjornevikK,CorteseM,FurtadoJD,etal.AssociationofpolyunsaturatedfattyacidsandclinicalposthocanalysisoftheEMPOWERTrial[J].Neurology,202690-e698.DOI:10.1212/WNL.O00000000O207485.[10]MajouD.Evolutionofthehumanbrain:thekeyrolesofDHA(w-3fattyacid)and△6-desaturasegene[J].OCL,2018,25(4):A401.DOI:10.1051/ocl/2017059.edbloodcellsandplasmaandDHAstatus[J].FoodFu[12]YuanQ,XieF,HuangW,etal.Thereviewofalpid:Sources,metabolism,andpharmacology[J].Phytother[13]ThonhoffJR,SimpsonEP,AppelSH.Neuroinflammatorymechanismsinamyotrophiclateralsclerosispathogenesis2018,31(5):635-639.DOI:10.1097/WCO.O000000000000599.[14]FialaM,ChattopadhayMintheserumandinspinalcordCD8andmJNeuroinflammation,2010,7:76.DOI:10.1186/1742-2094-7-76.[15]StaM,Sylva-SteenlandRM,CasulaM,etal.Innaimmunityinamyotrophiclateralsclerosis:evDis,2011,42(3):211-220.DOI:10.1016tokinesareelevatedinALS[J].FrontNeurol,2020,11:552295.DOI:dpotassiumchannel-1(otheCNS[J].NatMed,2013,19(9):1161-1165.DOI:10.1038/nm.3303.[18]TorresP,CacabelosD,PairadaJ,etal.Gender-specifcialeffectsofdocosahexaenoicaciddiet17(1):269-281.DOI:10.1007/s13311[19]SerhanCN,KrishnamoorthyS,Recchiutim,2011,11(6):629-647.DOI:10.2174/1568026611109060629.[20]IlzeckaJ.ProstaglandinE2isclerosispatients[J].ActaNeurol[21]JaudszusA,GruenM,WatzlB,etal.EvalndT-helpercells[J].JLipidRes,2013[22]LimaIV,BastosLF,Limborço-FilhoM,etal.Rdinsinneuroinflammatoryandneurodegenerativediseases[J].Mediatnflamm,2012,2012:946813.DOI:10.1155/2012/946813.[23]CacabelosD,AyalarophiclateralsclerosismodelmolMed,2014,16(4):669-685.DOI:10.1007/s12017-014-8317-7.[24]ChiurchiùV,OrlacchioA,MaccarroneM,etal.Ismodulationofoxidativestressananswer?Thestateoftheartofredoxtherapeutic 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