脂肪肝的诊断与中西医治疗

脂肪肝的诊断与中西医治疗

一、概述

根据世界卫生组织颁布最新版《国际疾病分类》（第十版），脂肪肝是明确的疾病名称，主码是k76.001。医学对脂肪肝的认识最早源于1842年Bowman的研究报告，其定义是指各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积的病变。一般肝内贮脂量占肝湿重5%以上即可形成脂肪肝。20世纪80年代以来，随着超声、CT及核磁共振检查的普及与发展，脂肪肝逐渐引起临床的关注。1986年Schaffner等提出脂肪性肝病的概念后，医学开始真正把脂肪肝作为一种临床综合征或独立疾病来对待和研究。第2页,共40页，2024年2月25日，星期天脂肪肝按病因分两类：酒精性脂肪肝病（alcoholicfattyliverdisease，AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）。第3页,共40页，2024年2月25日，星期天非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗(InsulinResistance，IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(alcoholicliverdiseaseALD)相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholicsimplefattyliver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。第4页,共40页，2024年2月25日，星期天脂肪肝一般可分为急性和慢性两种。急性脂肪肝类似于急性、亚急性病毒性肝炎，比较少见，表现为疲劳、恶心、呕吐和不同程度的黄疸，并可短期内发生肝昏迷和肾衰，严重者可在数小时死于并发症，如果及时治疗，病情可在短期内迅速好转。慢性脂肪肝较为常见，起病缓慢、隐匿，病程漫长。早期没有明显症状，一般是在做B超时偶然发现，部分病人可出现食欲减退、恶心、乏力、肝区疼痛、腹胀，以及右上腹胀满和压迫感。由于这些症状没有特异性，与一般的慢性胃炎、胆囊炎相似，因而往往容易被误诊误治。第5页,共40页，2024年2月25日，星期天二、流行病学

我国是一个地域宽广的多民族国家，目前尚缺乏ALD的全国性大规模流行病学调查资料。本世纪初，我国南方和中西部省市的饮酒人群比例增至30.9％～43.4％。部分嗜酒或过量饮酒者会出现酒精性健康问题，其中ALD是最常见的酒精所致脏器损伤。目前ALD占同期肝病的比例正不断上升，从1991年的4.2％增1996年的21.3％，酒精性肝硬化占肝硬化的患病百分比从1999年的10.8％升至2003年的24.0％。第6页,共40页，2024年2月25日，星期天牛春燕【1】等对乌鲁木齐地区机关汉族成人非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝流行状况调查研究，1037人健康体检资料中脂肪肝278人（占26.8%），其中非酒精性脂肪肝188例（占18.1%），女性27人，男性161人；酒精性脂肪肝90例（占8.7%），女性6例，男性84例。由酒精所导致肝损伤的发病率呈逐年上升趋势，酒精已成为继病毒性肝炎之后导致肝损害的第二大病因与非酒精性脂肪肝(NAFL)相比，AFL导致肝纤维化、肝硬化的速度更快，发生率更高，预后也更差。第7页,共40页，2024年2月25日，星期天非酒精性脂肪肝病是一种常见的慢性肝病，呈全世界平均分布，平均患病率为20%【2】，我国B超发现脂肪肝一般人群中的患病率为10～16%【3,4】。因此，对ALD发病机制进行研究，并寻找可能的预防和治疗措施已成为肝病研究的热点，受到了日益广泛的关注。第8页,共40页，2024年2月25日，星期天三、发病机制AFLD发病机制比较复杂，目前还没有完全清楚，一般认为与酒精及其代谢产物对肝脏的毒性作用、氧化应激、免疫介导、细胞因子、细胞凋亡、内毒素、以及病毒的叠加、遗传等多种因素有关。第9页,共40页，2024年2月25日，星期天目前广为接受的理论是Day和James等提出的“二次打击”学说。该学说原于NAFL研究中提出，现认为是AFL和NAFL共同的发病机制，不同的是AFL由乙醇及其代谢产物引起，NAFL与胰岛素抵抗相关。根据该学说的理论：酒精及其代谢产物对肝细胞的直接影响可作为“初次打击”，它导致肝细胞功能异常，使肝细胞对各种损伤的易感性增高，并产生诱发“再次打击”的物质；而氧化应激相关的脂质过氧化、炎性细胞因子的释放、线粒体功能的异常等形成“再次打击”，诱导肝脏的炎症反应，导致肝细胞发生变性坏死、肝纤维化及肝硬化。第10页,共40页，2024年2月25日，星期天NASH发病机制研究进展：MassimoPinzani（意大利佛罗伦萨大学教授,美国肝病研究会(AASLD)会员,意大利肝病基金会领导委员会成员,Gut杂志副主编）研究证实：氧化应激炎症胰岛素抵抗脂肪因子四大作用机制。第11页,共40页，2024年2月25日，星期天脂肪肝的诊断标准酒精性脂肪肝诊断标准符合酒精性肝病诊断标准符合脂肪肝B超、CT影像学诊断肝组织学：低倍镜下脂变肝细胞占肝小叶的1/3或以上，可同时伴某些肝细胞变性、小坏死灶或窦周纤维化。能除外脂肪肝的其他病因，如糖尿病、肥胖、使用皮质激素、药物或化学物质损伤、妊娠急性脂肪肝等。第12页,共40页，2024年2月25日，星期天脂肪肝B超诊断：1.肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏)，远场回声逐渐衰减；2.肝内管道结构显示不清；3.肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝：4.彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；5.肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第2～4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2～4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及2～4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。第13页,共40页，2024年2月25日，星期天脂肪肝CT诊断：弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低．肝，脾CT比值≤1．0但大于0．7者为轻度；肝，脾CT比值≤0．7但大于0．5者为中度：肝，脾CT比值≤0．5者为重度。第14页,共40页，2024年2月25日，星期天酒精性肝病诊断标准

①有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g／d；2周内有大量饮酒史，折合酒精量>80g／d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。酒精量换算公式为：g=饮酒量(m1)×酒精含量(％)×0．8。②临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征。第15页,共40页，2024年2月25日，星期天③血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷氨酰转肽酶(GGT)和平均红细胞容积(MCV)等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST／ALT>2，有助于诊断。④肝脏B超或CT检查有典型表现。⑤排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等。符合1、2、3和5条或1、2、4和5条可诊断酒精性肝病；仅符合1、2和5条可疑诊酒精性肝病。第16页,共40页，2024年2月25日，星期天非酒精性脂肪肝诊断标准(一)诊断标准1.临床诊断：明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件①无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140g／周(女性<70g／周)；②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；③肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。第17页,共40页，2024年2月25日，星期天鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释和(或)有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持续增高半年以上。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。第18页,共40页，2024年2月25日，星期天病理学诊断：NAFLD病理特征为肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化与成人不同，儿童NASH汇管区病变(炎症和纤维化)通常较小叶内严重。NAFLD的病理学诊断和临床疗效评估参照美国国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南，常规进行NAFLD活动度积分(NAFLDactivityscore，NAS)和肝纤维化分期。第19页,共40页，2024年2月25日，星期天NAS积分(O一8分)：①肝细胞脂肪变：0分(<5％)；1分(5％一33％)；2分(34％～66％)；3分(>66％)。②小叶内炎症(20倍镜计数坏死灶)：0分，无；1分(<2个)；2分(2—4个)；3分(>4个)。③肝细胞气球样变：0分，无；1分，少见；2分，多见。NAS为半定量评分系统而非诊断程序，NAS<3分可排除NASH，NAS>4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化，但肝脂肪变>33％者为NAFL，脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。第20页,共40页，2024年2月25日，星期天肝纤维化分期(0～4)：0：无纤维化；1a：肝腺泡3区轻度窦周纤维化；1b：肝腺泡3区中度窦周纤维化；1c：仅有门脉周围纤维化；2：腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化；3：桥接纤维化；4：高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化(因为肝脂肪变和炎症随着肝纤维化进展而减轻)。不要轻易将没有脂肪性肝炎组织学特征的隐源性肝硬化归因于NAFL，必须寻找有无其他可能导致肝硬化的原因。第21页,共40页，2024年2月25日，星期天影像学诊断：同酒精性脂肪肝病诊断标准。第22页,共40页，2024年2月25日，星期天代谢综合征的诊断：采用改良的2005年国际糖尿病联盟标准，符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合征：①肥胖状：腰围>90cm(男性)，>80cm(女性)，和(或)BMI>25kg／m2；②甘油三酯TG增高：血清TG≥1．7mmol／L，或已诊断为高TG血症；③高密度脂蛋白胆固醇HDL-C降低：HDL-C<1．03mmol／L(男性)，<1．29mmol／L(女性)；④血压增高：动脉血压≥130／85mmHg或已诊断为高血压病；⑤空腹血浆葡萄糖(FPG)增高：FPG≥5．6mmol／L或已诊断为2型糖尿病。第23页,共40页，2024年2月25日，星期天非酒精性脂肪肝诊断排除标准1、在将影像学或病理学脂肪肝归结于NAFLD之前，需除外ALD、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病；除外药物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等)、全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症以及一些与lR相关的综合征(脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征)等可导致脂肪肝的特殊情况。第24页,共40页，2024年2月25日，星期天2、在将血清转氨酶和(或)GGT增高归结于NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、a-1抗胰蛋白酶缺乏症等其他类型的肝病；除外肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病，以及正在服用或近期内曾经服用可导致肝脏酶谱升高的中西药物者。第25页,共40页，2024年2月25日，星期天3、对于无过量饮酒史的慢性HBV及非基因3型HCV感染患者，并存的弥漫性脂肪肝通常属于NAFLD范畴。对于血清转氨酶持续异常的HBsAg阳性患者，若其血清HBVDNA载量低于104拷贝／ml且存在代谢危险因素，则转氨酶异常更有可能是由NAFLD所致。第26页,共40页，2024年2月25日，星期天4、每周饮用乙醇介于少量(男性<140g／周，女性<70g／周)和过量(男性>280g／周，女性>140g／周)之间的患者，其血清酶学异常和脂肪肝的原因通常难以确定，处理这类患者时需考虑酒精滥用和代谢因素并存的可能。第27页,共40页，2024年2月25日，星期天脂肪肝的治疗原则1.去除病因和诱因，如高脂饮食或肥胖；酒精性脂肪肝——戒酒；2.控制糖尿病和高脂血症等原发病；3.阻止慢性肝病进展；4.肝移植治疗终末期肝病；5.行为治疗健康宣教和行为干预。第28页,共40页，2024年2月25日，星期天脂肪肝的治疗目标1.控制体重；2.改善胰岛素抵抗；3.调整血脂和控制血糖；4.促进脂肪肝康复。第29页,共40页，2024年2月25日，星期天脂肪肝的治疗措施

1.健康宣传教育，改变生活方式：通过健康宣教纠正不良生活方式和行为。ALD病人戒酒过程中应注意戒断综合征(包括酒精依赖者，神经精神症状的出现与戒酒有关．多呈急性发作过程．最低限度有四肢抖动及出汗等症状，严重者有戒酒性抽搐或癫痫样痉挛发作)的发生。饮食参照代谢综合征的治疗意见，推荐中等程度的热量限制，肥胖成人每日热量摄入需减少2092～4184KJ(500～1000kcal)；改变饮食组分，建议低糖低脂的平衡膳食，减少含蔗糖饮料以及饱和脂肪和反式脂肪的摄入并增加膳食纤维含量；中等量有氧运动，每周4次以上，累计锻炼时间至少150分钟。通常需要有一定程度的体重下降才能有益于包括NAFLD在内的代谢综合征组分的康复。第30页,共40页，2024年2月25日，星期天2.控制体重，减少腰围：合并肥胖的脂肪肝患者如果改变生活方式6—12个月体重未能降低5％以上，建议谨慎选用二甲双胍、西布曲明、奥利司他等药物进行二级干预。除非存在肝功能衰竭、中重度食管-胃静脉曲张，重度肥胖症患者在药物减肥治疗无效时可考虑上消化道减肥手术。NAFLD患者的肝脏酶谱异常和肝组织学损伤通常伴随体重下降而显著改善，但是最有效的减肥措施以及减肥药物的安全性和如何防止体重反弹都有待进一步探讨。第31页,共40页，2024年2月25日，星期天3.改善IR，纠正代谢紊乱：根据临床需要，可采用相关药物治疗代谢危险因素及其合并症。除非存在明显的肝损害(例如血清转氨酶大于正常值上限3倍)、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮)以及他汀类药物，以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。但这些药物对NAFLD患者肝脏酶谱异常和肝组织学病变的改善作用尚有待进一步临床试验证实。第32页,共40页，2024年2月25日，星期天4.减少附加打击以免加重肝脏损害：NAFLD特别是NASH患者应避免体重急剧下降，禁用极低热卡饮食和空一回肠短路手术减肥，避免小肠细菌过度生长，避免接触肝毒物质，慎重使用可能有肝毒性的中西药物和保健品，严禁过量饮酒。第33页,共40页，2024年2月25日，星期天5.保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化：建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1～2种中西药物，疗程通常需要6一12个