胰岛素抵抗的病理生理机制和治疗选择

胰岛素抵抗的病理生理机制和治疗选择

MetabolicSyndromeandInflammation:

ANewUnderstanding

ofIR、Hypertensive

CardiovascularDamage第2页,共77页，2024年2月25日，星期天1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;

2Beck-NielsenH&GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–1721.3BloomgardenZT.ClinTher1998;20:216–231.

4ReavenP.PhysRev1995;75:66–79.胰岛素抵抗的定义

insulinresistance（IR）胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起，机体对胰岛素生理作用的反应性降低，即胰岛素敏感性降低。主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素—葡萄糖代谢障碍、高血压、血脂紊乱等，统称代谢综合征。第3页,共77页，2024年2月25日，星期天第4页,共77页，2024年2月25日，星期天代偿性高胰岛素血症血脂代谢异常*高血压葡萄糖耐受不良

PAI-1

tPA

尿酸微血管病变心绞痛胰岛素抵抗遗传向心性肥胖少动的生活习惯

冠状动脉疾病胰岛素抵抗是代谢综合征的核心因素第5页,共77页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病糖尿病是一种心血管疾病，也是一种炎症性疾病。

第6页,共77页，2024年2月25日，星期天Itisonlyrecentlythatinflammationhasbeenacceptedgenericallyasthecentralmechanism,perhapsthefinalcommonpathwayleadingtotheatheroscleroticprocess.

第7页,共77页，2024年2月25日，星期天第8页,共77页，2024年2月25日，星期天第9页,共77页，2024年2月25日，星期天第10页,共77页，2024年2月25日，星期天Atherosclerosis:

AnInflammatoryDisease第11页,共77页，2024年2月25日，星期天炎症性动脉粥样硬化过程sdLDLsdLDLox-LDL单核细胞化学趋化mfO2泡沫细胞

分化脂纹复合性(易受损的)斑块血管腔动脉壁内皮细胞炎症性细胞因子,IL-6,TNFa

ROS非特异性炎症指标,CRPMMP-9-平滑肌细胞MCP-1斑块破裂MMPmatrixmetalloproteinases.MCPmonocytechemoattractantprotein

巨噬细胞

第12页,共77页，2024年2月25日，星期天MCP-1Monocytechemoattractantprotein-1ICAM-1Intercellularadhesionmolecule-1

VCAM-1VascularcelladhesionmoleculeMMPsMatrixmetalloproteinases

第13页,共77页，2024年2月25日，星期天

VCAM-1MCP-1COX-2第14页,共77页，2024年2月25日，星期天第15页,共77页，2024年2月25日，星期天第16页,共77页，2024年2月25日，星期天第17页,共77页，2024年2月25日，星期天第18页,共77页，2024年2月25日，星期天第19页,共77页，2024年2月25日，星期天第20页,共77页，2024年2月25日，星期天第21页,共77页，2024年2月25日，星期天第22页,共77页，2024年2月25日，星期天第23页,共77页，2024年2月25日，星期天第24页,共77页，2024年2月25日，星期天第25页,共77页，2024年2月25日，星期天第26页,共77页，2024年2月25日，星期天第27页,共77页，2024年2月25日，星期天AⅡ血管活性氧生成血管炎症内皮功能障碍（NO利用）

致炎症基因表达（VCAM-1,MCP-1）LDL氧化心血管事件动脉粥样硬化发生与发展第28页,共77页，2024年2月25日，星期天RASandinsulinresistanceRASmustalsobeconsideredinthedevelopmentofinsulinresistance.TreatmentwithACEIandARBmayimproveinsulinsensitivityandpreventthedevelopmentoftype2diabetes.第29页,共77页，2024年2月25日，星期天第30页,共77页，2024年2月25日，星期天LIFEPrimaryCompositeOutcomeDahlofetal,TheLancet,2002;359:995-1003PrimaryCompositeendpointsPrimaryendpoint

13%,p=0.02

Stroke

25%,(p=0.001)CVmortality

11%(p=ns)MI=nsProportionofpatientswithfirstevent(%)06121824303642485460668041216Time(months)AtenololAdjustedRR13.0%,p

=0.021LosartanUnadjustedRR14.6%,p=0.009Otherprespecifiedendpoints

New-onsetDiabetes

25%,p=0.02DecreaseinLVHTotalmortality,p=nsHeartfailure,p=ns第31页,共77页，2024年2月25日，星期天VALUE:IncidenceofNew-onsetDiabetesNew-OnsetDiabetes

(%ofpatientsin

treatmentgroup)JuliusS,KjeldsenSE,WeberMetal.Lancet.June2004;363.02468101214Valsartan-basedRegimen(n=5254)Amlodipine-basedRegimen(n=5168)13.1%16.4%23%RiskReductionWithValsartan1618P<0.0001第32页,共77页，2024年2月25日，星期天阻断RAS系统改善胰岛素抵抗的机理ATII增加IR、IRS-1、PI3K的丝氨酸磷酸化，影响胰岛素的信号传递，因此降低ATII的作用可改善IR扩张血管，改善骨骼肌的血流增加脂联素的水平降低肌肉的TNFa水平第33页,共77页，2024年2月25日，星期天血管紧张素II与胰岛素抵抗ANGII通过增加胰岛素受体B亚单位和IRS-1的丝氨酸磷酸化，降低胰岛素诱发的IRS-1的酪氨酸的磷酸化，使受体与受体底物的亲和力下降，导致IR．第34页,共77页，2024年2月25日，星期天他汀类药临床试验仅能降低心血管终点事件30％左右，冠心病绝不仅是胆固醇过多的疾病，尚有其他危险因素.他汀类具有调脂外作用:对LDL－C正常者，他汀类药物仍有心脏保护作用WOSCOP试验后分析发现，他汀除有心脏保护作用外，还使糖尿病的发病率较对照降低30％第35页,共77页，2024年2月25日，星期天第36页,共77页，2024年2月25日，星期天第37页,共77页，2024年2月25日，星期天慢性炎症可能是IR的启动因子

在炎症与IR的病理生理过程中

脂源性因子的表达异常扮演了重要角色.

PickupJC,CrookMADiabetologia1998,41(10):1241第38页,共77页，2024年2月25日，星期天AngiotensinogenLeptinAdipocytePlasminogenactivatorinhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6TNF-aAdiponectinAdiposeTissueasEndocrineCellsResistin第39页,共77页，2024年2月25日，星期天TheInsulinSignalingPathwayPPIRSShcGrb2SOSP85P110CrkNckFynCskSHP2RafMEKAkt/PKBPDK1PDK2GLUT1BiosynthesisGLUT4vesiclePI3-KPKBbPKC

PKCGlucoseTransportFAKRacPDEFocalAdhesionMembraneRufflingAntilipolysisInsulinReceptorRasERKMAPKGrowthMigrationInsulin

eNOSNOVasodilation第40页,共77页，2024年2月25日，星期天IR的主要机制是氧化应激产生的活性氧和活性氮

通过NF-kB、P38、MAKP及PKC等系统活化，干扰胰岛素信号传导，引发GLUT4表达、转位受抑制。PickupJC,CrookMADiabetologia1998,41(10):1241第41页,共77页，2024年2月25日，星期天氧化应激

引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的

“共同土壤”CamilloGolgilecture,2004EASD,Munich,GermanyAntonioCeriello第42页,共77页，2024年2月25日，星期天第43页,共77页，2024年2月25日，星期天主要针对胰岛素抵抗的治疗药物生活方式的改变二甲双胍PPARs激动剂RAS系统抑制剂神经肽Y拮抗剂β-3肾上腺素能受体激动剂蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂针对脂肪组织细胞的治疗手段脂联素类似物和/或脂联素受体激动剂抵抗素拮抗剂IL-6/IL-1拮抗剂TNF-α拮抗剂第44页,共77页，2024年2月25日，星期天第45页,共77页，2024年2月25日，星期天第46页,共77页，2024年2月25日，星期天PPARs激动剂PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor过氧化物酶增殖子激活受体第47页,共77页，2024年2月25日，星期天PPARs的分类PPARα：脂肪组织、肝脏和骨骼肌、肾脏、肠亦可见PPARβ/δ：体内普遍存在PPARγPPARγ1：脂肪组织、肝脏、骨骼肌、心脏、肠、肾脏、胰腺、脾可见PPARγ2：脂肪组织PPARγ3：脂肪组织，巨噬细胞和结肠上皮JMedChem2000;43:527-550第48页,共77页，2024年2月25日，星期天HowdoesPPARgactivationreduceinsulinresistance?第49页,共77页，2024年2月25日，星期天PPARgIncreasesGlucoseDisposal:

PotentialSiteofAction第50页,共77页，2024年2月25日，星期天Co-repressors(SMRT,N-COR)etc.ActivationofPPAR

altersexpressionofspecificgenesencodingkeyproteinscontrollinglipidandglucosemetabolism

RXRPPRE(DR-1)LPL,PEPCK,aP2,PI3K,GLUT-4codingsequencesAGGTCAXAGGTCAPPAR

TZDretinoicCo-activators(SRC-1,PGC-1)etc.第51页,共77页，2024年2月25日，星期天Whatisthesignalfromadiposetissuethatimprovesinsulinactioninliverandskeletalmuscle?Howdothiazolidinedionesregulateadiposetissuemetabolism?HowdoesPPARgactivationreduceinsulinresistance?第52页,共77页，2024年2月25日，星期天PPAR

isthemasterregulatorofpre-adipocytedifferentiation

pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytesPPARgTZDPotentiatesinsulin-stimulateddifferentiationBlockslipolysis&inflammatorycytokinerelease.Pro-apoptotic第53页,共77页，2024年2月25日，星期天pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytesThiazolidinedionesshiftfatcellpopulationsinfavourofsmallinsulin-sensitiveadipocytes

Insulinresistantstate第54页,共77页，2024年2月25日，星期天Thiazolidinedionesshiftfatcellpopulationsinfavourofsmallinsulin-sensitiveadipocytes

pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytes+TZD

insulinsensitivestate第55页,共77页，2024年2月25日，星期天RosiglitazonefavourablymodifiesadipocytesecretoryprofilesAdiponectin

Resistin

AngiotensinII

TNFa

PAI-1

Freefattyacids

Leptin

PPARg第56页,共77页，2024年2月25日，星期天pTyr-IRS1-pTyr-pTyrInsulinreceptorInsulinGrowth&mitogenesisGrb2RasRafMAPKSosShcGlycogensynthesisPTB-1BCAP/cblPKB/AktGlucosetransportGSK-3GS

GS-PPP1-GGLUT-4PKC/PI3KSHIP-2PIP3PIP2TZD

TZD

TZD

TZD

TZD

TZD

Sitesofrosiglitazoneactiononinsulinsignallingpathways第57页,共77页，2024年2月25日，星期天DifferentiationHypertrophyPre-adipocyteSmallAdipocyteLargeAdipocytePPARgOvernutritionInsulinResistance↓InsulinResistance↑TNF-a↑FFA↑TheRoleofPPARginthedifferentiationofAdipocytesKubotaN.etal.:MolecularCell,4,597,1999.Adiponectin↑TZD第58页,共77页，2024年2月25日，星期天第59页,共77页，2024年2月25日，星期天第60页,共77页，2024年2月25日，星期天第61页,共77页，2024年2月25日，星期天第62页,共77页，2024年2月25日，星期天HyperglycaemiaPancreasLiverMuscleImpairedInsulinsecretion–+MetforminIncreasedglucoseproductionDecreasedglucoseuptakeMetformin:dualsitesofaction第63页,共77页，2024年2月25日，星期天第64页,共77页，2024年2月25日，星期天p=0.0009p=0.0002HundalRSetal.Diabetes2000;49:2063-9Rate(mmol/m2/min)Metforminreduceshepaticglucoseproduction第65页,共77页，2024年2月25日，星期天MetforminandlipidprofilesDeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9p=0.001p=0.019第66页,共77页，2024年2月25日，星期天1ChuNV,etal.DiabetesCare2002;25:542–549.

2KirpichnikovD,etal.AnnIntMed2002;137:25–33.3DeFronzoRA,etal.NewEng.JMed1995;333:541–549.Effectofmetforminoncardiovascularriskfactors-beyondglycemiccontrolDyslipidemiaHypofibrinolysisInflammationReducesPAI-1levels2IncreasesHDL-clevelsDecreasesCRP1Reducesfreefattyacid,triglycerideandLDL-clevels2,3MetforminReducedCVriskfactors第67页,共77页，2024年2月25日，星期天Metformin:multiplemechanismsforreducingcardiovascularriskInsulinsensitivityFibrinolysisNutritivecapillaryflowHaemorrheologyPost-ischaemicflowImprovedReducedHypertriglyceridaemiaAGEformationCrosslinkedfibrinNeovascularisationOxidativestressReducedcardiovascularriskMamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6;WiernspergerN&BouskelaE.Diabetes

Metab2003;29:6S77-87;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29:6S88-94;

Beisswenger&Ruggiero-Lopez.DiabetesMetab2003;29:6S95-103第68页,共77页，2024年2月25日，星期天RAS系统抑制剂目前ARB和ACEI已经被证实可改善糖尿病或糖尿病前期患者的胰岛素敏感性，因此可能用于糖尿病的治疗目前在脂肪组织内也有RAS系统发现，RAS系统可能对脂肪细胞的分化、成熟等起作用，同时通过调节局部血流和脂肪细胞的体积和数量发挥作用；对脂肪细胞合成/释放的细胞因子可能有直接作用，在脂肪细胞可能存在不依赖于ACE的ANGⅡ合成途径第69页,共77页，2024年2月25日，星期天DREAM研究（RamiprilvsRosiglitazone）、NAVIGATOR研究（Valsartanvsnateglinide）将证实干预RAS系统是否能够用于糖尿病和心血管事件的预防和治疗药物预防糖尿病的可能性第70页,共77页，2024年2月25日，星期天β-3肾上腺素能受体激动剂β-3肾上腺素能受体是G-蛋白偶联的膜受体，主要分布在棕色脂肪组织，主要参与调节人体能量平衡β-3肾上腺素能受体的功能与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等密切相关β-3肾上腺素能受体激动剂将具有改善胰岛素抵抗、降低体重等作用第71页,共77页，2024年2月25日，星期天IL6PAI-1TNF脂联素Leptin胰岛素敏感性胰岛素抵抗血管炎症内皮功能异常血管紧张素原FFA脂肪组织脂肪组织因子与胰岛素抵抗和炎症第7