酶催化在制药领域的应用实例

酶催化在制药领域的应用实例一、氨基酸的制备

1）食品添加剂阿斯巴甜（L-天冬氨酰-L苯丙氨酸甲酯）2）饲料添加剂（蛋氨酸、赖氨酸、色氨酸）3）医药领域复合氨基酸输液非蛋白氨基酸牛磺酸-解热镇痛羟化脯氨酸-坏血病ε-氨基己酸-止血γ-氨基丁酸-脑障碍和癫痫第2页,共33页，2024年2月25日，星期天其他药物前体L-脯氨酸-胆碱酯酶抑制剂L-缬氨酸、D-苯甘氨酸、D-对羟基苯甘氨酸-抗生素L-苯丙氨酸-HIV蛋白酶抑制剂；紫杉醇第3页,共33页，2024年2月25日，星期天L-苯丙氨酸的酶法制备用途：营养增补剂，抗病毒、抗癌新药；1.L-氨基酸的制备第4页,共33页，2024年2月25日，星期天1）苯丙酮酸转氨酶法以苯丙酮酸为前体，L-天冬氨酸为氨基供体转氨酶

L-天冬氨酸+苯丙酮酸 L-苯丙氨酸+草酰乙酸第5页,共33页，2024年2月25日，星期天2)苯丙氨酸解氨酶法生产以反式肉桂酸为前体，由苯丙氨酸解氨酶氨化第6页,共33页，2024年2月25日，星期天

3)苄基海因酶法海因酶是一种使海因及其5-取代衍生物开环生成N-氨甲酰基-氨基酸的酶,属于水解环酰胺键的一类酰胺水解酶。海因酶催化底物的光学活性不同,分为D-型、L-型和DL-型三种第7页,共33页，2024年2月25日，星期天第8页,共33页，2024年2月25日，星期天4）苯丙酮酸脱氢酶法

NH3

苯丙酮酸 L-苯丙氨酸 通过与甲酸脱氢酶反应体系相偶联，使辅酶NADH得以再生。第9页,共33页，2024年2月25日，星期天

5）酶催化拆分外消旋氨基酸的α-氨基经乙酰化或羧基酰胺化后，用酰化酶、羧肽酶或氨肽酶等水解由L-氨基酸形成的酰胺键，将L-氨基酸游离出来，与不能水解的乙酰D-氨基酸实现分离。第10页,共33页，2024年2月25日，星期天第11页,共33页，2024年2月25日，星期天2、D-氨基酸

多肽类抗生素及其他含D-氨基酸的肠胃药、腹泻药、酶抑制剂、止痛镇痛药等。含D-丙氨酸的阿力甜(天丙二肽)，D-缬氨酸合成的缬氨酸杀虫菊酯。第12页,共33页，2024年2月25日，星期天1）酶催化拆分2）微生物或酶选择性降解法

利用微生物或酶选择性地优先降解L-氨基酸来去除L-型异构体。不对称降解制备获得的D型氨基酸有：Met、Val、Leu、Ile、His、Trp、Glu、Pro等。3）D-氨基酸转氨酶法

D-氨基酸转氨酶，D-氨基酸作为氨基供体。α-酮酸作为氨基受体。4）

海因酶法第13页,共33页，2024年2月25日，星期天二、手性2-芳基丙酸

2-芳基丙酸类抗炎药是一类重要的非甾体消炎镇痛药，

布洛芬(1)、萘普生(2)、酮洛芬(3)、氟比洛芬(4)、氟诺洛芬(5)吲哚洛芬(6)第14页,共33页，2024年2月25日，星期天1）微生物或酶立体选择性水解2-芳基丙酸酯脂肪酶水解产生(S)-芳基丙酸。第15页,共33页，2024年2月25日，星期天2）腈、酰胺的酶水解主要两条路线①腈水解酶(nitrilase)直接立体选择性水解拆分2-芳基丙腈为光学纯的2-芳基丙酸；②腈水合酶(nitrilehydratase)和酰胺酶(amidase)立体选择性水解拆分消旋2-芳基丙腈制备(S)-芳基丙酸。第16页,共33页，2024年2月25日，星期天酶催化水解芳基丙睛（酰胺）第17页,共33页，2024年2月25日，星期天3）酶催化酯化

第18页,共33页，2024年2月25日，星期天4）酶催化氧化利用氧化还原酶直接由芳烃氧化制备5）微生物去消旋。第19页,共33页，2024年2月25日，星期天三、手性环氧化物及手性醇

环氧化物及其开环邻二醇是重要的手性中间体（称为手性砌块）。

第20页,共33页，2024年2月25日，星期天

1）生物环氧化不对称合成途径①直接加氧合成途径通过单加氧酶类的催化,直接将氧原子加到底物烯烃双键上从而形成环氧化物。第21页,共33页，2024年2月25日，星期天②间接环氧合成途径

通过酶反应催化或微生物细胞转化生成环氧化物的手性前体物质，如手性醇等，然后合成手性环氧化物。常用的酶主要为醇脱氢酶、过氧化物酶、卤代醇环氧化物酶等。第22页,共33页，2024年2月25日，星期天

2)环氧化物水解酶环氧化物水解酶能选择性水解特定构型的环氧化物并生成相应的二醇,因此,既可以利用该酶水解消旋的环氧化物，获得单一手性的环氧化物外，也可获得单一构型的邻二醇化合物

第23页,共33页，2024年2月25日，星期天第24页,共33页，2024年2月25日，星期天五、β-内酰胺类抗生素

第25页,共33页，2024年2月25日，星期天6-氨基青霉烷酸

7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸第26页,共33页，2024年2月25日，星期天六天然产物的生物转化与结构修饰

(1)解决天产药物的来源问题，把相对价廉易得的化合物转化为稀缺的、更有价值的化合物。(2)提高活性、降低毒性、及改善其他药效学性质。(3)产生新的活性第27页,共33页，2024年2月25日，星期天麻黄碱的生物合成途径，通过丙酮酸脱羧酶，将丙酮酸脱羧，而后与苯甲醛缩合成苯基乙酰基甲醇。第28页,共33页，2024年2月25日，星期天1.半生物转化(1)利用全细胞转化:利用酵母直接进行生物转化R-PAC(2)利用部分纯化的PDC转化

2.直接生物转化以1-苯基-2-甲胺基丙酮作为底物进行，从自然界中筛选特定的微生物转化得到四种不同构型的麻黄碱。第29页,共33页，2024年2月25日，星期天鬼臼毒素由于毒副反应比较严重,水溶性差无法用于临床，引人糖苷而得到衍生物依托泊苷和替尼泊苷，降低了毒性而成为抗癌药用于临床。第30页,共33页，2024年2月25日，星期天雷公藤甲素的结构修饰第31页,共33页，2024年2月25日，星期天结构修饰涉及开环反应，羟基化，另外还观察到糖苷化反应。17种产物中11种为新化合物，除19位羟基化产物外，大多数转化产物表现出较弱的毒性。第32页