中枢神经系统念珠菌病的抗真菌治疗

中枢神经系统(central真菌感染在临床上相对少见，但其致残率和致死率高[1-2]。其感染的危险抑制剂使用和神经外科手术的增多，临床病例报道呈上升趋势[1-3]。念珠菌是CNS真菌感染的主要致病菌之一；CNS念珠菌病的病死率达35%～40%,早期研究中未经治疗的念珠菌脑膜炎病死率高达57%[2,4]。极易延误诊断[2,4-5];治疗方面，因血脑屏障的存在，许多抗真菌药物难以在CNS达到有效治疗浓度，且存在药物不良反应和耐药等潜在问题[2-3,6]。阙春杏等[2]的研究讨论了CNS念珠菌病的诊断进展，本研究将使其难以在CNS内达到有效治疗浓度，给治疗带来挑战[6-7]。由于药物液药物浓度的报道[8-9]。2.植入器械和生物膜：CNS念珠菌病常与CNS植入器械(如脑脊液引流装置等)相关[10]。爱尔兰一项单中心回顾性研究中，13例CNS念珠菌病患者均伴有器械植入[11]。念珠菌可在器械表面以聚集方式生长，形成由细胞外基质包裹的生物膜[12]。细胞外基质可稳定生物膜结构，并形成物嘧啶类药物[3,5,13]。目前，《念珠菌病管理临床实践指南：美国感染病学会(InfectiousDiseasesSocietyofAm推荐两性霉素B脂质体(liposomalamphotericinB,LAmB,每日5mg/kg)单用或联合氟胞嘧啶(即5FC,每日4次，每次25mg/kg)为成人CNS念珠菌病初始治疗的首选方案[3]。《中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识》(以下简称为“中国共识”)的推荐与此相似，推荐两性霉素B脱氧胆酸盐(amphotericinBdeoxycholate,AmBD,每日1次，0.5～0.7mg/kg)单用或联合氟胞嘧啶[5]。此外，IDSA指南推荐氟康唑[每日1次，400～800mg(6～12mg/kg)]作为降阶梯治疗，中国共识推荐氟康唑[每日维持治疗[3,5]。1.多烯类药物：两性霉素B(amphotericinB)可与麦角固醇结合，使真菌细胞膜形成微孔，导致物质外流，引起真菌细胞死亡[13]。致病菌种对其均无耐药报道[5,7,14]。尽管两性霉素B类药物在无炎症的脑脊液中的浓度往往低于血浆浓度的1%,但血源性念珠菌脑膜脑炎动物模型显示念珠菌可破坏血脑屏障完整性，使两性霉素B类药物更易进入CNS[6-7,15];并且两性霉素B类药物在脑组织中的浓度至少为其在脑脊液浓10倍以上[7],上述两方面可能是两性霉素B类药物在临床治疗CNS念珠时应严密关注[16]。两性霉素B类药物的主要药代动力学参数是最大血药浓度(maximumserumconcentration,Cmax)/最低抑菌浓度(m同时血药浓度时间曲线下面积/MIC及血药浓度高于MIC治疗效果也有一定相关性[17]。动物模型数据显示，LAmB的持续时间与脑组织中的两性霉素B浓度分别可达到59.54μg/mL和1.84μg/13]。脂质体增加了LAmB对高密度脂蛋白的亲和性，进而提高单核吞噬细分布远低于AmBD,因此其肾脏安全性显著优于AmBD[20]。双盲随机1]。正因LAmB肾脏毒性较低，临床可通过使用比AmBD更高的目标剂量来进一步提高其在CNS中的药物浓度，增加疗效[7]。啶联合使用时呈协同增效作用[2]。近年来国外CNS念珠菌病病例多使用L著改善[11,22-28]。Ke11y等[11]的回顾性研究中，13例有植入器械的CNS念珠菌病患者中有11例接受LAmB治疗，仅2例死亡，0%。安全性方面，荟萃分析显示，与AmBD相比，接受LAmB治疗的患者血清肌酐上升风险显著降低(RR=0.49,P<0.0001),发热(RR=0.39,P<0.0001)、畏寒和(或)寒战(RR=0.27,P<0.0001)等输液相关反应的发生风险显著降低[29]。除LAmB和AmBD外，其他两性霉素B类药物在CNS念珠菌病中的临床数据极为有限，因此国内外权威指南及共识暂未推荐使用[3,5]。2.三唑类药物：三唑类药物可阻断麦角固醇合成，抑制真菌生长[13]。该类药物血脑屏障通透性良好(22%～100%),可在脑脊液达到较高浓度 [6]。然而，相较于多烯类和棘白菌素类，三唑类与侵袭性真菌病患者的常见合并用药(如环孢素、他克莫司等)存在更多相互作用[3,30],一定程度另一限制该类药物应用的重要因素是耐药问题。我国数据显示，2010年至2017年热带念珠菌对氟康唑及伏立康唑耐药率均由<10%上升至>30%,光滑念珠菌对伏立康唑耐药率亦由<20%上升至约50%[14]。此菌等对氟康唑天然耐药[2,13]。的成功经验，但也不乏治疗失败的案例，尤其是氟康唑[8,3133]。伊朗报道1例使用氟康唑治疗失败的耳念珠菌脑膜炎患儿，加用LAmB联合氟胞嘧啶及免疫调节剂治疗后情况得到改善[31]。国内外亦有热带念珠菌CNS感染患者接受氟康唑或伏立康唑治疗失败的病例报道[8,32]。虽然部分治疗失败病例在换药后可以获得成功[8,31,33],但考虑到及早治疗对降低CNS念珠菌病致死率尤为关键[2],建议临床优先考虑耐药较为罕见的两唑作为次选方案，用于对两性霉素B不耐受或病情较轻的患者[5]。不过因其致CNS感染的维持治疗[3,5]。3.棘白菌素类药物：卡泊芬净、米卡芬净等棘白菌素类药物通过抑制(1,3]。该类药物对包括克柔念珠菌和光滑念珠菌在内的大部分致病念珠菌菌种具相互作用亦少于三唑类药物，因此已成为侵袭性念珠菌病的首选治疗方案[3,5,13-14]。但由于该类药物血脑屏障通透性极低(<1%)[6-7],未推荐该类药物用于CNS念珠菌病[3,5]。酶，抑制DNA合成，导致真菌死亡[7]。氟胞嘧啶对除克柔念珠菌以外的大部分念珠菌菌种均具有活性，且血脑屏障通透性高(75%),但由于极易出现耐药，通常需与其他抗真菌药物(如LAmB)联合使用[3,6]。使用氟胞嘧啶时，需关注骨髓及肝脏毒性[3],与两性霉素B类联合使用时需特别关注增效作用，被推荐为CNS念珠菌病的首选方案[3,5]。联合用药的潜在优物相互作用增加等潜在问题[34]。其他治疗CNS念珠菌病的联合用药的临床数据较为少见，因此暂未被推荐作为首选方案[3,5]。治疗[5],一些研究者报道了其他可能有效的联合用药方案。印度的Sing又增加卡泊芬净脑室内给药及口服伏立康唑，5d后脑脊液不同药物及联合用药的优缺点，以及代表药物和推荐剂量见表1。优点：抗菌谱广，抗菌活性强，耐药罕见，临床疗效显著,药物LAmB:每日5mg/kg优点：氟康唑和伏立康唑血脑屏障通透性良好，口服缺点：近年来念珠菌属对其耐药率上升，药物氟康唑：每日400~800mg(6～12mg/kg)优点：对大部分念珠菌抑菌活性强，安全性良好，药物优点：对大部分念珠菌具抗菌活性，血脑屏优点：更广泛的抗真菌活性，更快起效，药物协同作用(参考上述药物剂量)注：CNS为中枢神经系统；AmBD为两性霉素B脱氧胆酸盐；LAmB为两1.新生儿：新生儿(尤其早产儿)是CNS念珠菌病的高风险人群[2,4]。IDSA指南推荐新生儿侵袭性(包括CNS)念珠菌病首选AmBD单药治疗(每日1mg/kg),也可考虑选择LAmB(每日5mg/kg)[3]。肾脏安全性不及LAmB,但新生儿也可使用[35]。不过临床仍有患儿出现AmBD相关肾脏损伤的报道，美国1例低出生体质量(600g)的CNS念珠菌病新生儿在接受约10dAmBD治疗后出现少尿和肌酐异常升高，更换为LAmB后肾功能恢复正常[36]。因耐受性不佳，新生儿通常不推荐联合使用氟胞嘧啶，仅在对AmBD治疗无应答时可考虑添加，剂量为每日4次，每次上海市一项回顾性研究纳入6例CNS念珠菌病早产儿(白念珠菌感染4例，近平滑念珠菌感染2例),其中2例接受伏立康唑，4例经氟康唑治疗失败后换用伏立康唑，最终均治疗成功[33]。意大利一项回顾性研究显示高剂量(每日8～15mg/kg)米卡芬净在侵袭性念珠菌病婴儿中耐受性良好，但23例患儿中仅3例伴CNS感染，共5例死亡，5例出院时伴神经系统损伤，由于该 [37]。荷兰一项个案报道中，患CNS白念珠菌病的早产儿在先后分别接受14d氟康唑联合氟胞嘧啶及14dLAmB联合氟胞嘧啶治疗后，脑脊液培养2.植入器械的患者：植入医疗器械(如脑脊液引流装置)的患者也是CNS念珠菌病的高风险人群[2-3,11]。因生物膜的存在，植入颅内装置的棘白菌素类耐药的生物膜依然有效[3,5,38]。因此，对于无法拔出或置换静脉导管的念珠菌血症患者，中国共识建议首选LAmB或棘白菌素类药物[5]。综合前述CNS念珠菌病治疗考量，涉及植入器械的CNS念珠菌病患1.MAT2203:MAT2203是一种口服两性霉素B类药物[39],珠菌效果[39]。一项关于隐球菌性脑膜炎的临床研究显示，MAT2203BD[40]。鉴于两性霉素B类药物在治疗CNS念珠菌病中的重要2.新型药物Fosmanogepix:Fosmanogepix是一孢菌等具有体外抗菌活性，目前针对侵袭性念珠菌病的Ⅲ期研究正在筹备阶段[39]。数据显示Fosmanogepix治疗血源性念珠菌脑膜脑炎动物模型的感染有效[41],但尚无大型临床试验数据验证。多。目前，权威指南/共识推荐的首选抗真菌药物为两性霉素B类(单用或联合氟胞嘧啶),其中LAmB安全性优于AmBD;在感染菌株对药物敏感的情况view[J].JNeurolSci,2021,422:117325.DO:10.1016/jins.2021.117325.neforthemanagementofcandidiasis:2016updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinInfectDis[4]DrummondRA,LionakisMS.Candidiasisofthecentralnervoussysteminneonatesandchildrenwithprimaryimmunodeficiencies[J].CurrF[6]AshleyED.Antifungaldrugs:specialprobrvoussysteminfections[J].JFung[7]WirthF,IshidaK.Antifungaldrugs:anupdatedreviewofcenousamphotericinB:a7):e27205.DOI:10.1097/MD0000000000027205.[9]SinghalT,KumarA,BoradeP,etal.SuccseRep,2018,22:35-37.DOI:10.1016/j.mme[10]JansJ,BriiggemannR」,ChristmannV,ethcaspofungin[J].AntimicrobAgentsChemother,2013,57(5):2391-2393.[11]KellyL,WalshJ,SkallyM,etalveradecade.Increasedmorbidityandlengthofstay[12]TaffHT,MitchellKF,EdwardJA,etal.MechanismsofCandidabiofilmdrugresistance[J].Futur[13]Ben-AmiR,Treatmentofinvasivecandidiasis:anarptibilityofCandidaspeciescausingcanromtheCHIF-NETstudy[J].JInfeetDis,20202[15]PetraitisV,PetrratesintothecentralnervoussystemthroughfocaldisbloodbrainbarrierinexperimentalhematogenousCandidameningoencephalitis[J].AntimicrobAgentsChemother,201963(12):e01626-19.DOI:10.[18]GrollAH,GiriN,PetraitisV,ettributionoflipidformulationsos,2000,182(1):274-288(6):827-834.D0:10.1093/mmy/myz113.[20]GrollAH,RijndersB,Walsacodynamics,safetyandInfectDis,2019,68(Suppl4):S260-S274.DOI:10.1093/cid/ciz076.empiricaltherapyinpatientswithpersistentfeverandneutropenia.NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseoup[J].NEnglJMed,1999,340(10):764771[22]ChaussadeH,CazalsX,Desoubeauxol,2021,59(3):266-277.DO:10.1093/mmy/myaa051.atient:acasereportandliteraturereview[J].IDCases,2021,25:e01216.D01:10.1016/j.idcr.2021.e01216.[24]WeeLE,WongC,TanAL,etal.NegativecerebrospinalfluidBd-glualresolution:acasereportofCandidaglabratameningitis[J].MedMycolCaseRep,2021,32:47-49.DO:10.1016/j.mmcr.2021.03.00mmunocompetentpatientdetectedthrough(1-3)-beta-d-glucan[J].IntJoftheliterature[J].Mycopathologia,2016,181(7/8):589-593.DOI:10.[27]HerbstM,Gazendam[28]FadelH,MoonSJ,KlingerNV,etreview[J].WorldNeurosurg,2018,119:290-293D01:10.1016/i.wneu.2018.rsusliposomalamphotericinB:effects[30]LempersVJ,MartialLC,SchreuderMF,etal.Drug-interactionsofazoleantifungalswithselectedimmunosuppressantspinPharmacol,2015,24:38-44.D01:10.1016/j.coph2015.07.002.[31]MirhendiH,CharsizadehA,Aboutalebianeviewoftheliterature[J].Mycoses,2022,65(2):134.139.D01:[32]CeccarelliG,GhezziMC,RaponiG,etal.VfCandidatropicalismeningitis:persistenceof(1failure:acasereport[J].Medicine(Baltimore),2016,9[33]ZhuY,GongX,LiZ,etal.Clinicalanalysisofssysteminfection