药物化学第二章中枢神经系统药物

药物化学第二章中枢神经系统药物第二章中枢神经系统药物

CentralNervousSystemDrugs镇静催眠药1抗癫痫药物2抗精神病药3抗抑郁药4镇痛药5神经退行性疾病治疗药物6第2页,共150页，2024年2月25日，星期天第一节镇静催眠药sedative-hypnotics第3页,共150页，2024年2月25日，星期天镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。

简介

分类苯并二氮䓬类：地西泮，奥沙西泮，等巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等非苯二氮氮䓬类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等第4页,共150页，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮䓬类药物结构特点：苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核作用机制：当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。第5页,共150页，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮䓬类药物代表药物：地西泮－偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮䓬

地西泮diazepam（Roche的目标化合物）（反应的主要产物无活性）（反应的副产物有活性）（结构简化产物）第6页,共150页，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮䓬类药物地西泮的水解特点：1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。第7页,共150页，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮䓬类药物地西泮的体内代谢过程C-3位羟基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。奥沙西泮oxazepam

替马西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

第8页,共150页，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮䓬类药物地西泮的合成第9页,共150页，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮䓬类药物其他本类药物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam第10页,共150页，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮䓬类药物构效关系以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。第11页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物结构特点：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代第12页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物临床常用巴比妥类镇静催眠药物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium长时效中时效超短时效短时效第13页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物理化性质：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸

单内酰亚胺

双内酰亚胺

三内酰亚胺第14页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物理化性质：酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。第15页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物理化性质：水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。为避免注射剂水解失效不能预先配制，进行加热灭菌。须制成粉针剂，临用时溶解。第16页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物作用机制：作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能；使大脑皮层细胞兴奋性下降；产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用：催眠药；治疗癫痫大发作。第17页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法第18页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物构效关系：巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性。第19页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物构效关系：5位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质作用时间长短----药物的体内代谢速度第20页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物构效关系：5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质（1）解离常数（2）脂水分配系数作用时间长短----药物的体内代谢速度第21页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物药物的分子和离子形式：药物应有适当的解离度分子形式透过生物膜离子形式产生作用第22页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物解离度与药效的关系：在生理pH7.4的条件下体内解离度影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢第23页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物巴比妥酸无活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用

pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第24页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第25页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物药物作用与脂水分配系数的关系：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜第26页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇第27页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：易代谢：药物作用时间短不易代谢：药物作用时间长5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而重吸收第28页,共150页，2024年2月25日，星期天二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短第29页,共150页，2024年2月25日，星期天三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦zolpidem第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐选择性地与苯二氮䓬

1受体亚型结合与

2、

3受体亚型亲和力很差在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性第30页,共150页，2024年2月25日，星期天三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：扎来普隆zaleplon苯二氮䓬

1受体完全激动剂镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂副作用较小，没有精神依赖性第31页,共150页，2024年2月25日，星期天三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂吡咯酮类：佐匹克隆zopiclone苯二氮䓬

1受体选择性激动剂无成瘾性和耐受性“第三代催眠药”第32页,共150页，2024年2月25日，星期天第二节抗癫痫药

Antiepileptics第33页,共150页，2024年2月25日，星期天癫痫病理大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散是一种常见的发作性神经症状具有突发性、暂时性和反复发作的特点。第34页,共150页，2024年2月25日，星期天癫痫的分类大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态第35页,共150页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物分类根据化学结构：环内酰脲类苯并二氮䓬类二苯并氮杂䓬类GABA衍生物脂肪羧酸类其他类第36页,共150页，2024年2月25日，星期天一、环内酰脲类结构类型：第37页,共150页，2024年2月25日，星期天一、环内酰脲类苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠（DilantinSodium）治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效第38页,共150页，2024年2月25日，星期天一、环内酰脲类合成路线：第39页,共150页，2024年2月25日，星期天一、环内酰脲类钠盐具有吸湿性空气中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)吸湿性和酸性：第40页,共150页，2024年2月25日，星期天一、环内酰脲类

水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）水解性：第41页,共150页，2024年2月25日，星期天一、环内酰脲类主要被肝微粒体酶代谢具有“饱和代谢动力学”的特点如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲与葡萄糖醛酸结合排出体外体内代谢：第42页,共150页，2024年2月25日，星期天二、苯并二氮䓬类镇静、催眠、抗焦虑作用抗惊厥作用，用于控制各种癫痫如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占clonazepamclobazam第43页,共150页，2024年2月25日，星期天三、二苯并氮杂䓬类卡马西平Carbamazepine2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂䓬类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构第44页,共150页，2024年2月25日，星期天三、二苯并氮杂䓬类合成路线：第45页,共150页，2024年2月25日，星期天三、二苯并氮杂䓬类体内代谢：初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性第46页,共150页，2024年2月25日，星期天三、二苯并氮杂䓬类从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作作用机理与PhenytoinSodium相似临床作用：第47页,共150页，2024年2月25日，星期天三、二苯并氮杂䓬类10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好相关药物：第48页,共150页，2024年2月25日，星期天四、GABA衍生物从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。普洛加胺

加巴喷丁

氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin第49页,共150页，2024年2月25日，星期天四、GABA衍生物Progabide的结构特点：第50页,共150页，2024年2月25日，星期天四、GABA衍生物由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体内经酶水解释放出原药载体联结前药第51页,共150页，2024年2月25日，星期天四、GABA衍生物二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用GABA前药的作用

第52页,共150页，2024年2月25日，星期天四、GABA衍生物作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速药理学作用第53页,共150页，2024年2月25日，星期天五、脂肪羧酸类丙戊酸丙戊酸钠丙戊酰胺第54页,共150页，2024年2月25日，星期天六、其他结构类药物

非氨酯

拉莫三嗪felbamatelamotrigine第55页,共150页，2024年2月25日，星期天56第三节抗精神失常药

AntipsychoticDrugs

第56页,共150页，2024年2月25日，星期天抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。主要包括：抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychoticdrugs）抗焦虑药(Antianxietydrugs)抗抑郁药(Antidepressantdrugs)抗躁狂药(Antimanicdrugs)第57页,共150页，2024年2月25日，星期天58药物特点具有不同程度的镇静作用抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用长期应用一般无成瘾性

第58页,共150页，2024年2月25日，星期天59作用机制病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏。本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。第59页,共150页，2024年2月25日，星期天60化学结构分类吩噻嗪类噻吨类（硫杂蒽类）丁酰苯类二苯氮䓬类其他类第60页,共150页，2024年2月25日，星期天一、吩噻嗪类1.发现和发展盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）第61页,共150页，2024年2月25日，星期天62母核+侧链氯丙嗪的合成路线第62页,共150页，2024年2月25日，星期天63还原性

苯并噻嗪母环，易氧化

注射液在日光作用下变质，pH值下降部分病人用药后发生严重的光化毒反应

第63页,共150页，2024年2月25日，星期天64光化毒反应第64页,共150页，2024年2月25日，星期天65体内代谢在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化体内代谢极复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等第65页,共150页，2024年2月25日，星期天66代谢过程侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化第66页,共150页，2024年2月25日，星期天67临床应用多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可能损害运动功能，产生锥体外系副反应。以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。第67页,共150页，2024年2月25日，星期天682位的氯原子的作用

引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯无抗精神病作用第68页,共150页，2024年2月25日，星期天69吩噻嗪类药物的构效关系 第69页,共150页，2024年2月25日，星期天

-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静(Perphenazine)

-Cl氟奋乃静(Fluphenazine)

-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)

-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)

-SC2H5甲硫达嗪(Thioridazine)氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH其他同类药物

第70页,共150页，2024年2月25日，星期天利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可以延长其作用时间。制成供注射的长效药物，维持1～3周，特别使用于拒服药物、服药不合作以及需长期治疗的患者。

R

药名

-COC6H13奋乃静庚酸酯(PerphenazineEnanthate)-COC9H19奋乃静癸酸酯(PerphenazineDecanoate)长效抗精神病药物——前药第71页,共150页，2024年2月25日，星期天氟奋乃静(Fluphenazine)在奋乃静的结构改造中，以-CF3置换结构中的-Cl得到活性更强的氟奋乃静R

药名

-COC6H13

氟奋乃静庚酸酯(FluphenazineEnanthate)-COC9H19氟奋乃静癸酸酯(FluphenazineDecanoate)第72页,共150页，2024年2月25日，星期天二、噻吨类（硫杂蒽类）抗精神病:Z＞E；抗组胺作用：E＞Z第73页,共150页，2024年2月25日，星期天

具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E＝7:1)。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。氯普噻吨(泰尔登)第74页,共150页，2024年2月25日，星期天哌替啶pethidine

镇痛药镇痛作用增强镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强三、丁酰苯类第75页,共150页，2024年2月25日，星期天氟哌啶醇（Haloperidol）镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；有锥体外系的副作用及致畸作用；作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。第76页,共150页，2024年2月25日，星期天其他同类药物药物名称R匹莫齐特pimozide氟斯必林fluspirilene五氟利多penfluridol第77页,共150页，2024年2月25日，星期天五、二苯并二氮䓬类非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有氯氮平。X=NH二苯并二氮䓬类X=O二苯并氧氮䓬类X=S二苯并硫氮杂䓬类第78页,共150页，2024年2月25日，星期天79氯氮平Clozapine属二苯并二氮䓬类抗精神病药三环母核不在同一平面使哌嗪环自由旋转受限第79页,共150页，2024年2月25日，星期天80作用广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻对其他药物治疗无效的病人也可能有效第80页,共150页，2024年2月25日，星期天81作用靶点可以增高多巴胺的更新率同于其他抗精神病药但阻断多巴胺受体的作用弱第81页,共150页，2024年2月25日，星期天82治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性第82页,共150页，2024年2月25日，星期天83药物代谢口服吸收好，肝脏首过代谢生物利用度50%

在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出第83页,共150页，2024年2月25日，星期天84clozapine结构改造后的药物名称取代基XRR1R2氯氮平clozapine洛沙平loxapine阿莫沙平amoxapine

氯噻平clothiapine第84页,共150页，2024年2月25日，星期天85构效关系集中在2，5，8位的取代得到一系列常用药物第85页,共150页，2024年2月25日，星期天86研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍第86页,共150页，2024年2月25日，星期天87非经典的抗精神病药利培酮奥氮平第87页,共150页，2024年2月25日，星期天88第四节抗抑郁药

Antidepressants第88页,共150页，2024年2月25日，星期天89抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性过分低落，且常有强烈的自杀倾向。临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。WHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁症属精神病第89页,共150页，2024年2月25日，星期天90按作用机制分类：去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrinereuptakeinhibitors，NRIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）单胺氧化酶抑制剂（Monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）非典型抗抑郁药第90页,共150页，2024年2月25日，星期天91一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂

（三环类抗抑郁药）发现过程：第91页,共150页，2024年2月25日，星期天92临床应用：抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内源性的抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。第92页,共150页，2024年2月25日，星期天93吸收、代谢：口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物－地昔帕明（desipramine），都能进入BBB。丙咪嗪起效较慢；地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。第93页,共150页，2024年2月25日，星期天94Metabolicrouteofimipramine第94页,共150页，2024年2月25日，星期天95第95页,共150页，2024年2月25日，星期天96作用本品适用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿第96页,共150页，2024年2月25日，星期天97二、5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂非三环类抗抑郁药外消旋体抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，改善病人的低落情绪。选择性强，副作用明显低于三环类。第97页,共150页，2024年2月25日，星期天98代谢肝脏中代谢，肾脏中消除；二者药理活性相当，t1/2=30h；都是临床上常用抗抑郁药物。第98页,共150页，2024年2月25日，星期天99立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S体的活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢第99页,共150页，2024年2月25日，星期天100作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当

较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性第100页,共150页，2024年2月25日，星期天101其他5-HT重摄取抑制剂第101页,共150页，2024年2月25日，星期天第五节镇痛药

Analgesics第102页,共150页，2024年2月25日，星期天103疼痛概述疼痛：多种疾病的常见症状之一。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。第103页,共150页，2024年2月25日，星期天104

是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioidagents）。镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcoticanalgesics）。镇痛药第104页,共150页，2024年2月25日，星期天105镇痛药的分类按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。第105页,共150页，2024年2月25日，星期天106受体的激动和拮抗受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物－受体复合物并激活受体产生效应。受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。第106页,共150页，2024年2月25日，星期天107

阿片受体分型及其效应m、k、d、

m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾

k：镇痛、镇静，略烦躁

d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快

：致幻，扩瞳，烦躁不安阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药

拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。

具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。第107页,共150页，2024年2月25日，星期天108一、吗啡及其衍生物罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。第108页,共150页，2024年2月25日，星期天109阿片成分吗啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罂粟碱 1.0%

那可丁 6.0%第109页,共150页，2024年2月25日，星期天110天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。盐酸吗啡Morphinehydrochloride第110页,共150页，2024年2月25日，星期天111吗啡的性质：

（1）化学性质吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈碱性；－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐第111页,共150页，2024年2月25日，星期天112（2）稳定性

a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。第112页,共150页，2024年2月25日，星期天113

b.吗啡的稳定性受pH和温度影响

pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;

吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。第113页,共150页，2024年2月25日，星期天114

吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。第114页,共150页，2024年2月25日，星期天115吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。第115页,共150页，2024年2月25日，星期天116阿片受体的兴奋效应

脊髓以上水平++ 缩小 减少 ++++ ++

脊髓水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +烦躁不安+

-- 散大 - - 致幻烦躁不安++

呼吸抑制镇痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型第116页,共150页，2024年2月25日，星期天117结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用第117页,共150页，2024年2月25日，星期天118吗啡分子的结构修饰第118页,共150页，2024年2月25日，星期天119C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。可待因（Codeine）第119页,共150页，2024年2月25日，星期天120C6-OH的改造第120页,共150页，2024年2月25日，星期天121

将吗啡的N-CH3

用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-phenylthylnormophine），镇痛作用比吗啡强14倍左右。

将吗啡的N-CH3

用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。17位结构修饰第121页,共150页，2024年2月25日，星期天122羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。7，8位双键的改造第122页,共150页，2024年2月25日，星期天123吗啡类药物的构效关系第123页,共150页，2024年2月25日，星期天124二、合成镇痛药1.哌啶类2.氨基酮类3.苯吗喃类4.其他合成镇痛药物

第124页,共150页，2024年2月25日，星期天125合成镇痛药分类开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃第125页,共150页，2024年2月25日，星期天126盐酸哌替啶PethidineHydrochloride虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不致水解。1.哌啶类第126页,共150页，2024年2月25日，星期天127又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。临床应用第127页,共150页，2024年2月25日，星期天128哌替啶进行结构改造：N-取代基对活性影响不大第128页,共150页，2024年2月25日，星期天129将羰基和氧交换：活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能外用。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。将O换成N：第129页,共150页，2024年2月25日，星期天130短效脂溶性药物，用量小，副作用小速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短第130页,共150页，2024年2月25日，星期天131

2.氨基酮类（开链类）芴第131页,共150页，2024年2月25日，星期天132m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）,临床用其外消旋体。镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。

盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐第132页,共150页，2024年2月25日，星期天133其他开链的镇痛药物盐酸右丙氧酚(达尔丰)是μ受体激动剂，镇痛作用比较弱，几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛；

左旋体用作镇咳药物。

右吗拉胺缓解重度疼痛，同时具有镇咳作用。第133页,共150页，2024年2月25日，星期天1343.苯吗喃类（吗啡喃类）

6,7-苯并吗喃弱镇痛美他佐辛第134页,共150页，2024年2月25日，星期天135

吗啡结构中去掉4,5-醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。说明吗啡E环对活性无影响。第135页,共150页，2024年2月25日，星期天136

非那佐辛氟痛新

Phenazocinefluopentazocine

成瘾性小，减轻中度至重度疼痛。地佐辛Dezocine第136页,共150页，2024年2月25日，星期天137喷他佐辛（Pentazocine）混合的激动－拮抗剂作用于k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂；镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药”。第137页,共150页，2024年2月25日，星期天1384.其他镇痛药第138页,共150页，2024年2月25日，星期天139镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮第139页,共150页，2024年2月25日，星期天140Morphine类似物的结构特征平坦的芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构烃基突出于平面的前方。第140页,共150页，2024年2月25日，星期天141三点结合的受体图象阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适应碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶或类似于哌啶的空间结构,而烃基突出于平面的前方平坦的结构平坦的芳环第141页,共150页，2024年2月25日，星期天第六节神经退行性疾病治疗药物drugsforneurodegenerationdisease

第142页,共150页，2024年2月25日，星期天一、抗帕金森病药

antiparkinsonismagents又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病，主要症状是受累肢体自主运动时肌