革兰阴性菌感染治疗策略

革兰阴性菌感染治疗策略2009年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布

细菌株数％

细菌株数％大肠埃希菌799225.78金杆菌属2080.67克雷伯菌属495916.00摩根菌属1460.47铜绿假单胞菌491215.84产碱杆菌1130.36不动杆菌属479615.47气单胞菌属1130.36肠杆菌属16845.43沙门菌属990.32嗜麦芽窄食单胞菌16565.34罗尔斯顿菌属760.25变形杆菌属9072.93志贺菌属740.24流感嗜血杆菌8942.88普罗威登菌属370.12沙雷菌属3891.25博特菌属360.12柠檬酸杆菌属3451.11多源菌属320.10其他假单胞菌3361.08丛毛单胞菌240.08其他嗜血杆菌3111.00奈瑟菌属130.04伯克霍尔德菌属3040.98黄杆菌属120.04莫拉菌属2360.76其他2980.96合计31002100.0第2页,共97页，2024年2月25日，星期天超级细菌（Superbugs）≈PDRSuperbugs:aresuper-bacteriathatareresistanttoalmostallantibiotics。MRSA、VRE、hVISA、VISA

、VRSA碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1)碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌。。。。。。（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）主要超级细菌菌种：第3页,共97页，2024年2月25日，星期天2009年14家医院16750株肠杆菌科细菌耐药率（%）抗菌药物耐药敏感亚胺培南1.398.4美罗培南1.398.5厄他培南2.496.7阿米卡星10.586.5头孢哌酮/舒巴坦7.577.1哌拉西林/他唑巴坦9.280.0头孢他啶22.770.8头孢吡肟20.270.8庆大霉素42.056.0第4页,共97页，2024年2月25日，星期天2009年14家医院12823株非发酵菌耐药率（%）抗菌药物耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦20.558.3美罗培南41.356.0阿米卡星36.359.8头孢他啶36.457.6头孢吡肟37.654.5哌拉西林/他唑巴坦39.055.9亚胺培南44.452.9厄他培南54.924.7环丙沙星40.053.0第5页,共97页，2024年2月25日，星期天肠杆菌科细菌

临床关注的主要

-内酰胺酶超广谱

-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶

(碳青霉烯酶KPC)MDRPDRorXDR第6页,共97页，2024年2月25日，星期天PrevalenceofESBLsCHINETsurveillance,China,2005-2009第7页,共97页，2024年2月25日，星期天

染色体介导的头孢菌素酶Enterobactercloacae第8页,共97页，2024年2月25日，星期天ACT-1,DHA-1,CMY(Peking)DHA-1,CIT,ACT-1(Shanghai)

DHA-1(Zhejiang)DHA-1,ACT-1(GuangZhou)DHA-1isThePredominantTypeinChina质粒介导的头孢菌素酶第9页,共97页，2024年2月25日，星期天2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌

对碳青霉烯类的耐药率（%）肺杆株数200521362006283420073037200834352009455620102093第10页,共97页，2024年2月25日，星期天年份革兰阴性菌株数非发酵菌株数

铜绿假单胞菌株数

菌株数百分比(%)

菌株数百分比(%)200515234688545.2264617.4200620783835240.2359117.3200723637962840.7398816.92008251841031641.0413016.42009310021282341.4491215.8201032284

1304740.4478214.82005-2010年CHINET监测非发酵菌在革兰阴性菌中所占的比例第11页,共97页，2024年2月25日，星期天05-09年CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例第12页,共97页，2024年2月25日，星期天第13页,共97页，2024年2月25日，星期天Acinetobacteras

NosocomialPathogenMostlyinICU:mechanicalventilation,catheterVentilator-associatedpneumoniaSkinandsoft-tissueinfectionsWoundinfectionsUrinarytractinfectionsSecondarymeningitisBlood-streaminfections第14页,共97页，2024年2月25日，星期天2009年11家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率（%）对多数测试药的耐药率在12％～30％，近年来较稳定。对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3％和30.1%，与2008年相仿第15页,共97页，2024年2月25日，星期天2005-2010年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌

对碳青霉烯类的耐药率（%）铜绿株数200526462006359120073988200841302009491220102265第16页,共97页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究－外膜孔蛋白OprD2

（mRNA的相对表达水平）

7%61%19%13%OprD缺失OprD表达显著降低OprD表达降低OprD表达不降低碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌Real-timeRT-PCR

外膜孔蛋白OprD2转录水平与亚胺培南MICs值之间的关系以管家基因rspL为参照基因以野生株PAO1为对照菌株第17页,共97页，2024年2月25日，星期天2009年不动杆菌碳青霉烯类耐药率（%）

(CHINET数据）第18页,共97页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加%year耐药性(CHINET数据；不动杆菌）第19页,共97页，2024年2月25日，星期天鲍曼不动杆菌耐药机制L.SilviaMunoz-Price&RobertA.Weinstein.NEnglJMed.2008;358:1271-81.第20页,共97页，2024年2月25日，星期天OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶ZhouH,etal.JCM.2007,45:4054-4057第21页,共97页，2024年2月25日，星期天IncidenceofPathogensIsolatedfromPatients

Hospitalizedwith

PneumoniaClinInfectDis2010;51Suppl1:S81-7.SENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2003-2008)第22页,共97页，2024年2月25日，星期天Percentageofbacterialisolatesassociatedwithnosocomialinfection(NNIS)ClinInfectDis2005;41:848-54.In1975In2003第23页,共97页，2024年2月25日，星期天非发酵菌耐药率变化（上海地区）2000年-2009年上海地区细菌耐药性监测数据第24页,共97页，2024年2月25日，星期天鲍曼不动杆菌占ICU院内获得性肺炎病原菌的比例及对常用抗菌药物的耐药率ClinInfectDis2005:41:848-854ICU病房不动杆菌流行状况第25页,共97页，2024年2月25日，星期天TheclinicalimpactofhospitalacquiredAcinetobacterinfectionisvariableStudyInfectionLongerICUstayLongerventilatordependenceHigherMortalityreferenceRetrospectivematchedcohortstudyNosocomialbacteremiaYesYesNoIntensiveCareMed2003;29:471–5Retrospectivematchedcase-controlstudyVAPYesYesYesCritCareMed2003;31:2478-82SystematicreviewVAPandbacteremiaYes-YesCritCare.2006;10(2):R48.

RetrospectivematchedcohortstudyTraumapatientsYes-NoCritCareMed2010;38:2133-38第26页,共97页，2024年2月25日，星期天解决耐药菌感染的治疗问题：是巨大挑战甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA)---多药耐药

医院获得MRSA------55.9%

社区获得MRSA------毒力强万古霉素耐药肠球菌VRE)-----耐青霉素、氨基糖苷类、万古霉素万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA)------我国还没有多药耐药鲍曼不动杆菌多药耐药铜绿假单胞菌产超广谱β-内酰胺酶（ESBLS）革兰阴性菌高产头孢菌素酶革兰阴性菌碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌喹诺酮类药物耐药的细菌

第27页,共97页，2024年2月25日，星期天MIC(µg/mL)SIRS=SusceptibleI=IntermediateR=ResistantLowHighBacterialPopulation<24-16>32AssessmentofInVitroPotency

MICBreakpoints第28页,共97页，2024年2月25日，星期天针对耐药菌人类应对策略开发新的抗菌药物头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）碳青霉烯类替加环素开发灭活酶抑制剂最主要的是β-内酰胺酶抑制剂通过现有抗菌药物的联合利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案第29页,共97页，2024年2月25日，星期天应对β-内酰胺抗生素耐药策略开发对β-内酰胺酶更稳定的抗生素头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）碳青霉烯类开发β-内酰胺酶抑制剂开发β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂

利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案第30页,共97页，2024年2月25日，星期天siteofactionofbeta-lactamases第31页,共97页，2024年2月25日，星期天Chemicalstructuresofbeta-lactams第32页,共97页，2024年2月25日，星期天chemicalstructuresofbeta-lactamaseinhibitorsusedinclinical

practice

第33页,共97页，2024年2月25日，星期天Introduction克拉维酸小棒链霉菌舒巴坦制药工业他唑巴坦制药工业其他研制开发1970197819802010三种β-内酰胺酶抑制剂均与青霉素结构类似（右图：青霉素G钠）第34页,共97页，2024年2月25日，星期天抑制剂作用－克拉维酸VS舒巴坦克拉维酸可在G-细菌中诱导产生β-内酰胺酶，舒巴坦未有此类报道：舒巴坦优于克拉维酸CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,Jan.2010,p.160–201

第35页,共97页，2024年2月25日，星期天F.D.Wangetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents23(2004)590–595舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究第36页,共97页，2024年2月25日，星期天头孢哌酮-舒巴坦与其他β-内酰胺类抗菌活性比较J.Clin.Microbiol.25(9):1725-1729第37页,共97页，2024年2月25日，星期天第38页,共97页，2024年2月25日，星期天20株酶抑制剂耐药的肺炎克雷伯菌对各抗菌药物的MIC结果*抗菌药物MIC(μg/ml)

药敏结果MIC范围MIC50MIC90

SIRPRL256->512>512>512

100%PRL/CA#8->512256>512

30%20%50%TZP64->512128>512

30%70%TZP/CA8->51216>512

55%20%25%SCF16-12864128

5%25%75%SCF/CA0.5-32232

85%15%0%CEP>256>256>256

100%CEP/CA1->2564>256

70%10%20%CAZ8->25616>256

15%50%35%CAZ/CA1-1284128

75%

25%CTX64->256128>256

0%

100%CTX/CA<0.06->2560.25>256

75%

25%CN0.5->2568>256

45%

55%AK2->2564>256

50%

50%FEP<0.06-1288>256

70%525%IMP<0.06-640.2564

90%

10%CIP<0.06->25616>256

40%

60%FOX2->2564>256

60%535%第39页,共97页，2024年2月25日，星期天复合制剂的作用问题在极大多数情况下，发挥抗菌作用的是母体酶抑制剂所起的作用仅仅是保护母体或恢复母体抗菌活性的作用大多数情况下，母体和酶抑制剂有较好的协同作用母体和酶抑制剂均需要一定的和合适的量第40页,共97页，2024年2月25日，星期天β-内酰胺酶抑制剂抗菌活性一般来说，抑制物不灭活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不计，但是以下情况例外:Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌(BindingtoPBP2)Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋体第41页,共97页，2024年2月25日，星期天肠杆菌科细菌复合制剂的作用发挥抗菌作用的是母体酶抑制剂保护母体的抗菌活性母体和酶抑制剂有较好的协同作用母体和酶抑制剂均需要合适的量第42页,共97页，2024年2月25日，星期天头孢哌酮/舒巴坦铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦第43页,共97页，2024年2月25日，星期天MICStrategiestoImproveEfficacy:

DoseEscalation0.11010010001Concentration(µg/mL)01224204816Time(hours)Dose(g)2xDose(g)NicolauDP.CriticalCare2008;12(Suppl4):1-5.第44页,共97页，2024年2月25日，星期天MIC第45页,共97页，2024年2月25日，星期天舒普深1.5g可提供更好的PK/PD舒普深两种剂型常规剂量的T>MIC比较显示，给药方式优先度为

3gq12h>2gq12h。2,3,5舒普深(1:1)2gq12h

MIC%T>MIC*649322316378514652801940.51080.251220.1251360.0625150舒普深(2:1)3gq12h

MIC%T>MIC*64223235164886247528811020.51150.251280.1251420.06251552.舒普深1.5g说明书；3.REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46*基于舒普深药代动力学参数计算。第46页,共97页，2024年2月25日，星期天如何选择抗菌药物？社区获得革兰阴性菌感染医院内获得革兰阴性菌感染碳青霉烯类抗生素使用后（暴露后）的感染第47页,共97页，2024年2月25日，星期天一、社区获得性（发作的）革兰阴性菌感染病原菌分布耐药状况（危险因素评估）抗菌药物选择第48页,共97页，2024年2月25日，星期天GuangzhouZhejiangShanghaiBeijingWuhanHenanHongKong菌株来源2002-2003年中国7个地区社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株第49页,共97页，2024年2月25日，星期天2099株革兰阴性菌分布AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.第50页,共97页，2024年2月25日，星期天主要肠杆菌科细菌耐药性All(1651)E.coli(953)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter,Serratia(175)ESBL+??1617??Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.850.625.222.9AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.第51页,共97页，2024年2月25日，星期天

SpeciesDistributionofGNBCausingIAIs2,292Isolates,China,SMART,2002-2007第52页,共97页，2024年2月25日，星期天

RatesofESBL-producingE.coliandK.pneumoniaefromCommunity-onset(DatafromSMART<48hinChina)<48hours200220032004200520062007E.coli6566656012197ESBL＋3191673335Precentage5%29%25%12%27%36%K.pneumoniae253117244046ESBL＋455277Precentage16%16%29%8%18%15%第53页,共97页，2024年2月25日，星期天经验性治疗首先要覆盖:大肠埃希菌肺炎克雷伯菌关注是否产ESBLs社区革兰阴性菌感染（包括败血症）第54页,共97页，2024年2月25日，星期天大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌可能产ESBLs的危险因素反复使用抗菌药物结石梗阻和结构异常等第55页,共97页，2024年2月25日，星期天ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.危险因素和预后第56页,共97页，2024年2月25日，星期天西班牙13家三甲医院2004.10~2006.1>6000，000病人产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.第57页,共97页，2024年2月25日，星期天影响预后的因素ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.第58页,共97页，2024年2月25日，星期天头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布第59页,共97页，2024年2月25日，星期天PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g）MIC90（64ug/ml)

T>MICs60%以上MIC（8ug/ml)MIC32ug/ml第60页,共97页，2024年2月25日，星期天亚胺培南对产ESBLs菌株MIC分布第61页,共97页，2024年2月25日，星期天美罗培南和亚胺培南的血浆浓度（1g）MIC90DreetzMetal.AntimicrobAgentsChemother1996;40:105-109.亚胺培南美罗培南（常规剂量：0.5Q6H；最少剂量：0.5Q8H）T>MICs40%以上第62页,共97页，2024年2月25日，星期天二、医院内获得革兰阴性菌感染ESBLs高比例不动杆菌明显增加碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加第63页,共97页，2024年2月25日，星期天PrevalenceofESBLsCHINETsurveillance,China,2005-2009第64页,共97页，2024年2月25日，星期天InfectControlHospEpidemiol2010;31(5):528-531美国医护安全监测网（NHSN）：多重耐药G-菌感染第65页,共97页，2024年2月25日，星期天05-09年CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例第66页,共97页，2024年2月25日，星期天不动杆菌耐药性（CHINET数据）%year第67页,共97页，2024年2月25日，星期天2009年11家医院1900株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%)

细菌的耐药率（%）汪复等，CHINET，2009第68页,共97页，2024年2月25日，星期天恰当的抗菌药物选择？需评估致病菌肠杆菌可能性大？（ESBLs高）非发酵菌可能性大？（不动杆菌：CRAB）抗菌药物使用剂量第69页,共97页，2024年2月25日，星期天静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后

血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系AntimicrobAgentsChemother.2005Jan;49(1):461-3.S.RangarNorrby,etal.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.（不动杆菌）不动杆菌（泰能或美平剂量最小：1.0Q8H）第70页,共97页，2024年2月25日，星期天被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/ml舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算MIC分布第71页,共97页，2024年2月25日，星期天PK/PD参数模拟(sulbactam1.0g)MIC值（8ug/ML）头孢哌酮/舒巴坦协同和相加作用T>MICs50%以上第72页,共97页，2024年2月25日，星期天如果CRAB治疗选舒普深您认为舒巴坦的量应该是多少？

A：1.0Q12HB：1.0Q8HC：1.0Q6HD：1.0Q4H第73页,共97页，2024年2月25日，星期天

临床病例患者沈××，女，502010-5-11行桥小脑角肿瘤切除术术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持续引流2010-5-20开始发热，体温39度，头痛明显第74页,共97页，2024年2月25日，星期天第75页,共97页，2024年2月25日，星期天5月21，23，24，27，29，31日，6月1，2，4，6，7，10，11，13日脑脊液培养结果一致第76页,共97页，2024年2月25日，星期天舒普深3.0gQ6HCSF：WBC2000，N97.5%鲍曼术后第二周第77页,共97页，2024年2月25日，星期天脑脊液常规、生化及培养日期WBC个/ULN%蛋白mg/l葡萄糖mg/dl氯化物mmol/l培养5.20200097.5187352121醋酸钙鲍曼不动杆菌5.217750962162231225.222850831697241165.25180311170431215.273303066138120培养阳性第78页,共97页，2024年2月25日，星期天PopulationanalysisprofilesofA.baumanniiBoththereferencestrainandtheclinicalisolatehadanMICof1.0μg/ml.ResistantsubpopulationsANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2006,p.2946–2950第79页,共97页，2024年2月25日，星期天PAPsofZP06ZP06ColistinMIC=0.5μg/mLFree(1:106dilution)0.5μg/mLColistin(1:106dilution)10μg/mLColistinNodilutionUnpublicateddata第80页,共97页，2024年2月25日，星期天Acase:PDRABmeningitis

cefoperazone/sulbactam35dPolymyxinE第81页,共97页，2024年2月25日，星期天三、碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌极少（除非为耐药株）碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌（尤其是不动杆菌）明显增加第82页,共97页，2024年2月25日，星期天AfterCarbapenemExposureCarbapenem-ResistantEnterobacteriaceaeCarbapenem-ResistantPseudomonasaeruginosa

Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumanniiStenotrophomonasmaltophiliaClostridiumdifficileMRSAVREFungi第83页,共97页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的唯一独立的高危因子应策略性地选用碳青霉烯类YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947第84页,共97页，2024年2月25日，星期天第85页,共97页，2024年2月25日，星期天Suggestion:R.Smolyakovetal.JournalofHospitalInfection(2003)54,32–38患者存在MDR-AB危险因素时，可经验性使用A/S第86页,共97页，2024年2月25日，星期天CarbapenemExposure

－Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumanniiEmergenceandRapidSpreadofCarbapenemResistanceduringaLargeandSustainedHospitalOutbreakofMultiresistantAcinetobacterbaumannii.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Nov.2000,p.4086–4095第87页,共97页，2024年2月25日，星期天CarbapenemExposure

－Carbapenem-ResistantPseudomonasaeruginosa(CR-PA)第88页,共97页，2024年2月25日，星期天CarbapenemExposure

－CR-PARISKOFCR-PACARRIAGEINICUPATIENTS.PEN˜AETAL.AAC,June2007,p.1967–1971第89页,共97页，2024年2月25日，星期天JournalofHospitalIn