药理学特征与临床应用

药理学特征与临床应用齐拉西酮(卓乐定)的

受体药理学和药代动力学特征第2页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮的受体药理学特征

——独特的受体作用机制5-HT2A5-HT2C5-HT1D5-HT1AD25-HT2A—强效拮抗D2—强效拮抗5-HT2C—强效拮抗5-HT1D—强效拮抗a1—中等程度拮抗5-HT1A—强效激动H1—中等程度拮抗Invitrofindingsmaynotcorrelatewithclinicalresults.ZornSHetal.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999;377-393.对M1-胆碱能受体的亲和力可以忽略，对认知功能影响小对5-HT和NE再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关药理学研究可能与抗抑郁作用有关可能与抗精神病作用和改善认知功能有关可能与抗抑郁、抗焦虑和改善认知功能有关与控制阳性症状有关可能与抗精神病作用,减少EPS有关(与单纯D2受体拮抗相比)第3页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮与其他非典型抗精神药物受体药理学特征的差异喹硫平M15-HT2AD25-HT2C5-HT1A

1H1利培酮D2

15-HT2A5-HT2CH1奥氮平M1H15-HT2C5-HT2AD2

1齐拉西酮D25-HT1D5-HT2C5-HT1A5-HT2A

1H1氯氮平5-HT2CM15-HT2AH1

1D2ZornSH,etal.In:PalomoT,etal,eds.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999:377-393.SchmidtAW,etal.EurJPharmacol.2001;425:197-201.

药理学研究

对M1-胆碱受体亲和力可忽略对5-HT和NE再摄取有中度亲和力第4页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮药物代谢动力学参数口服肌注达到血浆最大浓度的时间6.8小时0.6小时给药后生物利用度60%†100%平均半衰期(t1/2)6.6小时2.8小时达到稳态的时间1-3天NATandonR.BrJClinPharmacol2000;49(suppl1):1S-3S.SummaryofProductCharacteristics.Dataonfile.PfizerInc.†20mg，进食状态下齐拉西酮血浆蛋白结合率>99%药代动力学第5页,共33页，2024年2月25日，星期天给药12小时后齐拉西酮血浆浓度

与D2受体结合百分比抗精神病效用D2

受体结合率百分比%非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，D2

受体结合率大约为60%-80%D2受体结合率为60%时，口服齐拉西酮的剂量是120mg/天齐拉西酮血浆浓度(ng/mL)5-HT2

受体D2

受体药代动力学60%D2

受体结合率=120mg/天AdaptedfromMamoDetal.AmJPsychiatry2004;161:818-825.第6页,共33页，2024年2月25日，星期天

齐拉西酮(卓乐定)的剂量选择

第7页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮:在急性精神分裂症患者中

120-160mg/天的剂量有更好的疗效BPRS总分,相对基线的平均变化作用大小*****P=0.036n=335n=220精神分裂症患者中的合并,短期，固定剂量,安慰剂对照研究作用大小(Cohen’sd)=(齐拉西酮–安慰剂)/合并SD.作用大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度.BPRS=BriefPsychiatricRatingScale.**P<0.01,***P<0.001.MasandPetal.CNSSpectrums2005;10(suppl17):1-19.第8页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮起始剂量更高依从性更好40-79mg/day(n=413)研究终点时坚持服药的患者比例80-119mg/day(n=356)120-160mg/day(n=289)6-monthretrospectivestudyofaUSpharmacyclaimsdatabaseJoyceATetal.SchizophrRes2006;83:285-292.

P=0.012齐拉西酮的起始剂量Dosing:6-monthretrospectiveclaimsdatabase6个月坚持治疗的患者比例(%)第9页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮与食物同服生物利用度增加1倍剂量(mg)AUC(ng-h/mL)空腹药代动力学及食物的影响:Study006*Ziprasidonewasadministeredwithastandardmeal(800calorieswith400caloriesfromfat).Dataonfile.PfizerInc.第10页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮剂量滴定时间表与食物同服，每天2次1&2天3天80mg/day可以增加到

120-160mg/天齐拉西酮治疗精神分裂症及双相躁狂症的

靶剂量为120–160mg/天药代动力学研究表明在与食物同服时，齐拉西酮的生物利用度可以增加到100%产品特性概要DataonFile,PfizerInc.起始剂量80mg/天每天2次，与食物同服可以最早在第三天调整到最大剂量160mg/天可以与地西泮和劳拉西泮同服肾脏损害和轻到中度肝功能损害无需调整剂量剂量研究第11页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮(卓乐定)

治疗精神分裂症的疗效第12页,共33页，2024年2月25日，星期天P=NS*齐拉西酮1周即能显效，疗效与奥氮平相当相对基线平均变化(LOCF)BPRS总分齐拉西酮vs奥氮平(6周随机，双盲,多中心研究；急性精神分裂症或分裂性情感障碍住院患者)周奥氮平(N=126)齐拉西酮(N=125)*P<0.01vsolanzapine.

LOCF=Lastobservationcarriedforward.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2004;161:1837-1847.改善平均剂量齐拉西酮130mg/day奥氮平11mg/day第13页,共33页，2024年2月25日，星期天-25-20-15-10-50齐拉西酮疗效持久，与奥氮平相当BPRS总分变化§LOCF=Lastobservationcarriedforward.

‡ZiprasidonevsolanzapineP=NSatendpoint.§Primaryefficacyassessment.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.齐拉西酮vs奥氮平(6个月延展研究)相对基线的平均变化(LOCF)6-周急性期研究6-月延展期研究奥氮平奥氮平齐拉西酮‡齐拉西酮‡改善平均剂量齐拉西酮135.2mg/day奥氮平12.6mg/dayN=125N=126N=50N=57-11.4-11.8-18.6-20.5第14页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮持久控制阳性症状的疗效

与氟哌啶醇相当齐拉西酮vs氟哌啶醇(6个月前瞻性、随机、双盲、多中心研究;慢性稳定性精神分裂症患者)HirschSR,etal.JClinPsychiatry.2002;63:516-523.

Dataonfile,PfizerInc.281663时间(周)齐拉西酮

(n=110)氟哌啶醇(n=117)较基线的变化(可评估患者)BPRSd核心症状评分P=NS改善平均剂量齐拉西酮116.5mg/d氟哌啶醇8.6mg/d第15页,共33页，2024年2月25日，星期天改善Meanchangefrombaseline(LOCF)周******************齐拉西酮改善阴性症状，1周即有显效齐拉西酮vs安慰剂(6周研究，多中心、随机双盲安慰剂对照)慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者PANSS阴性亚量表评分*P<0.05,**P<0.001vsplaceboLOCF=Lastobservationcarriedforward.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.-5-4-3-2-1010123456安慰剂(n=91)齐拉西酮80mg/day(n=104)齐拉西酮160mg/day(n=103)第16页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮有效改善精分患者抑郁症状†基线MADRS评分

14的患者*P<0.05vsplacebo.†Associatedwithschizophrenia.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.与基线相比MADRS评分的变化第6周时*齐拉西酮vs安慰剂(6周研究，多中心、随机双盲安慰剂对照)慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者160mg/day与安慰剂比有显著差异第17页,共33页，2024年2月25日，星期天改善***************周与基线相比的变化齐拉西酮有效改善患者认知功能，1周即有显效PANSSCognitionSubscale *P<0.05,**P<0.01vsbaseline.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.

Dataonfile,PfizerInc.*齐拉西酮vs安慰剂(6周研究，多中心、随机双盲安慰剂对照)慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者第18页,共33页，2024年2月25日，星期天换用齐拉西酮后能显著改善患者认知功能齐拉西酮换药研究CognitiveBatteryGlobalScore*Meanchangewith95%Clat6weeks,P<0.05.HarveyPD,etal.SchizophrRes.2004;66:101-113.从奥氮平换

(n=36)从利培酮换(n=23)与基线相比认知功能总分变化**从传统药物换

(n=46)*改善第19页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮改善所有精神病理学指标及疾病严重程度

疗效与氯氮平相当PANSS总分齐拉西酮治疗其他药物无效/不能耐受的精神分裂症患者:18周双盲对照、多中心研究—MOZART研究CGI-SSacchettiEetal.APA.May2006.周周平均分数平均分数齐拉西酮齐拉西酮氯氮平氯氮平齐拉西酮80-160mg/d氯氮平 250-600mg/d第20页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮有效减少复发1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00102030405060周不再复发的比例安慰剂(n=71)

齐拉西酮40mg/天(n=71)*齐拉西酮80mg/天(n=68)**齐拉西酮160mg/天(n=67)***P<0.01,**P<0.001治疗1年时和安慰剂比较.Overalllog-rankPvalue=0.0001.AratoM,etal.IntClinPsychopharmacol.2002;17:207-215.齐拉西酮vs安慰剂(ZEUS——为期1年预防复发的随机、双盲对照研究；慢性精神分裂症患者)第21页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮(卓乐定)的

安全性和耐受性第22页,共33页，2024年2月25日，星期天齐拉西酮不良事件发生率低齐拉西酮治疗急性精神分裂症:固定剂量,安慰剂对照研究*RespiratorydisorderdescribedcoryzalsymptomsnotnasalstuffinessTreatment-emergentadverseeventsoccurringin≥5%ofpatientsonziprasidoneandmorefrequentthanplaceboin4-and6-week,fixed-dosetrialsTandonetal.JSerotoninRes1997;4:159-177安慰剂(n=273)齐拉西酮(n=702)因不良事件退出24嗜睡714恶心710便秘89消化不良78静坐不能78头晕68虚弱35腹泻45锥体外系症状15呼吸系统疾病*15不良事件:%第23页,共33页，2024年2月25日，星期天安全性和耐受性良好

——EPS和静坐不能发生率很低齐拉西酮vs安慰剂(6周研究)†LOCF=Lastobservationcarriedforward.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.

Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.与基线相比平均变化(ITTLOCF†)(allpatients)AIMSSimpson-AngusBarnesAkathisia(nobenztropine)(allpatients)(no

-blocker)PlaceboZiprasidone80mg/dayZiprasidone160mg/dayEPSAkathisia改善第24页,共33页，2024年2月25日，星期天CATIE研究显示齐拉西酮不影响催乳素水平†CATIE研究†Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).‡ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.MeanChangeFromBaseline(mg/dL)齐拉西酮利培酮喹硫平奥氮平奋乃静N=212N=286N=268N=262N=143Phase11第25页,共33页，2024年2月25日，星期天

换用齐拉西酮后泌乳素水平下降6周泌乳素的平均变化从奥氮平换用齐拉西酮(n=92)从传统抗精神病药换用齐拉西酮

(n=81)从利培酮换用齐拉西酮

(n=50)***泌乳素的平均变化(ng/mL)齐拉西酮(换药研究)与基线相比*P<0.01,**P<0.0001WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23:595-600.Dataonfile,PfizerInc.平均剂量初始l换药后奥氮平14mg/d→齐拉西酮90mg/d维思通6mg/d→齐拉西酮92mg/d第26页,共33页，2024年2月25日，星期天CATIE研究：

齐拉西酮不增加体重LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.CATIE研究MeanChangeFromBaseline(lb/mo)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=261N=336N=337N=341N=185Phase11第27页,共33页，2024年2月25日，星期天6个月时与基线比较的平均变化(磅)奥氮平齐拉西酮齐拉西酮对体重的影响显著优于奥氮平体重(磅)N=55N=71与奥氮平比较的6个月延展研究：安全性和耐受性****与基线相比P<0.05***组间比较P<0.001 SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.平均剂量齐拉西酮135.2mg/d奥氮平12.6mg/d第28页,共33页，2024年2月25日，星期天空腹胰岛素空腹血脂Medianchangefrombaselineat6months(µU/mL)总胆固醇低密度脂蛋白Medianchangefrombaselineat6months(mg/dL)齐拉西酮对血脂和胰岛素影响小，显著优于奥氮平齐拉西酮(N=55)奥氮平(N=71)齐拉西酮(N=55)奥氮平(N=71)*****与基线相比P<0.05***组间比较P<0.001 SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.平均剂量齐拉西酮135.2mg/d奥氮平12.6mg/d与奥氮平比较的6个月延展研究：安全性和耐受性第29页,共33页，2024年2月25日，星期天CATIE研究：齐拉西酮不升高甘油三酯水平††Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).‡ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.CATIE研究Phase11MeanChangeFromBaseline(mg/dL)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=212N=286N=268N=262N=143第30页,共33页，2024年2月25日，星期天CATIE研究：

齐拉西酮不升高总胆固醇水平††Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).‡ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2