降脂治疗与管理新理念

降脂治疗与管理新理念提要概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2011LDLc“正常”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略第2页,共88页，2024年2月25日，星期天第3页,共88页，2024年2月25日，星期天Primordialprevention(原始预防)Primaryprevention(一级预防贡献11.9%)他汀降Chol,高血压治疗胆固醇水平下降贡献24.2%第4页,共88页，2024年2月25日，星期天中国北京地区冠心病死亡率增加的主要原因是胆固醇水平的增高赵冬：Circulation，2004110:1236-1244第5页,共88页，2024年2月25日，星期天家族性高胆固醇血症患病率约1/500,全世界约1000万,中国约260万病人成人LDL-c>4.9mmol/L,儿童>4.0mmol/L男性到50岁时≧50%发生致死性/非致死性冠心病女性到60岁时≧30%发生致死性/非致死性冠心病

高危,不是低危!第6页,共88页，2024年2月25日，星期天心脏移植的供体(所谓健康人)心脏作血管内超声显示:冠脉内粥样斑块厚度>0.5mm从青少年巳开始,至30岁以上60%,50岁以上80%以上有冠脉内粥样斑块JACC2010;56:630第7页,共88页，2024年2月25日，星期天美国成人LDLc平均水平远高于70mg/dl,在100-130mg/dl之间,CDH成为第一杀手灵长类动物,新生儿,守猎群居者,中国贫穷农村地区人群LDLc<70mg/dl,中国贫穷农村CHD仍极少见

JACC2010;56:630LDLc第8页,共88页，2024年2月25日，星期天从

4S到

SPARCL：他汀重要研究的19年历程他汀研究的第二次浪潮针对高危患者群

–ACS，老年人，糖尿病，高血压

不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗对照(ALLIANCE,ALL-HAT) –与活性药物对照(PROVEIT,AtoZ)早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALL-HATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZSPARCL

TNT

IDEAL2009ARMYDA在已接受现代治疗的稳定性冠心病患者，更积极的他汀治疗能否进一步获益？脑卒中患者第9页,共88页，2024年2月25日，星期天他汀类药物显著降低冠心病的风险%**†‡§*可信限未报告†95%CI,14%-41%.‡95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率第10页,共88页，2024年2月25日，星期天调脂治疗是对抗动脉粥样硬化的基础斑块破裂/血栓形成正常血管脂质沉积动脉粥样斑块进展延缓——调脂治疗的首要目标:降低LDL-C

他汀在动脉粥样硬化治疗中占重要地位第11页,共88页，2024年2月25日，星期天2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化所有人应把LDL-c控制在50mg/dl(<70mg/dl)动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。

理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。JACC2008;51(15):1512-1524LDLc正常值应该多少?第12页,共88页，2024年2月25日，星期天2011ESC/EAS指南：各危险人群的描述,

把单项LDLc很高或重度(高危)高血压定为高危人群EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818危险程度描述极高危CVD：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的CVD、陈旧性心梗、ACS、冠脉血运重建（PCI或CABG）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉疾病（PAD）

T2DM、T1DM合并靶器官损害(如微量白蛋白尿)

中重度CKD(GFR<60mL/min/1.73m2)SCORE评分>10%高危

单项危险因素显著升高(如LDLc显著升高和重度(高危)高血压)5%≤SCORE评分<10%中危1%≤SCORE评分<5%低危SCORE评分<1%第13页,共88页，2024年2月25日，星期天提要概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2011LDLc“正常”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略第14页,共88页，2024年2月25日，星期天血脂异常的治疗原则

心血管危险因素

血脂水平危险评估决定治疗确定目标值达标第15页,共88页，2024年2月25日，星期天美国Framingham研究冠心病危险评分方法Circulation1998;97:1837-1847.第16页,共88页，2024年2月25日，星期天危险分层极高危(Veryhighrisk)存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子

(尤其是TG

200mg/dL+非HDL-C

130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脉综合征高度危险(Highrisk)冠心病：心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、PTCA/CABG史、或有临床显著缺血证据冠心病等危症：非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病[PAD]、腹主动脉瘤、颈动脉病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危险因子和10年危险>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危险因子(10年危险10-20%)中度危险(Moderaterisk)2+危险因子(10年危险<10%)低度危险(Lowrisk)0-1危险因子GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239第17页,共88页，2024年2月25日，星期天危险分层和治疗目标10年危险性LDL-C(mg/dl)802.071002.61303.41604.1190LDL-C(130-159)：高血压或危险因素<3无高血压且危险因素<3LDL-C≥

160：高血压或危险因素≥3LDL-C(130-159)：高血压且危险因素≥1冠心病或等危症（糖尿病，周围血管病颈动脉病和腹主动脉瘤）ACS或冠心病+糖尿病5%低危5-10%中危10-15%高危15%极高危一级预防二级预防

2007《中国成人血脂异常防治指南》第18页,共88页，2024年2月25日，星期天提要概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2011LDLc“正常”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略第19页,共88页，2024年2月25日，星期天ESC/EAS血脂管理指南20112011年6月28日，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）携手发布了欧洲血脂异常管理指南EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818第20页,共88页，2024年2月25日，星期天血脂管理进展——ESC/EAS血脂管理指南2011危险评估取消合适血脂水平描述实行SCORE评分，提升分层管理重要性极高危人群更宽乏血脂干预靶点LDL-C仍是干预重点HDL-C不作为干预靶点干预目标：更早、更低药物治疗：他汀是基石不同临床情况的调脂治疗第21页,共88页，2024年2月25日，星期天JAmCollCardiol.2005;46:1411-6达到的

LDL水平

(mg/dL)＞80-100 对照＞60-800.80(0.59,1.07)＞40-600.67(0.50,0.92)‡≤400.61(0.40,0.91)‡风险比†越低越好

越高越好012*总死亡率、AMI、冠状动脉血管重建、不稳定心绞痛和卒中。†根据多项基线特征（包括LDL-C水平）校正。‡

明显低于对照组PROVE-IT亚组研究：LDL-C水平越低越好第22页,共88页，2024年2月25日，星期天LDL-C保持在100mg/dL以下，

胆固醇不易流入斑块

粥样病变体积百分比(PAV)的变化（％）病变进展-1-0.500.511.525060708090100110120A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀平均LDL-C(mg/dl)病变减退PERISCOPE=吡格列酮LDL-C>100mg/dL时胆固醇酯能够流入斑块JAMA.2008;299(13):1561-73第23页,共88页，2024年2月25日，星期天HDL-C在高脂血症中的作用

HDL-C与CHD（FraminghamHeartStudy）Gordon,Castellietal.AmJMed1977;62:707–714050100150200每千人冠心病发病率<2525–3435–4445–5455–6465–7475+HDL-C(mg/dl)女性男性第24页,共88页，2024年2月25日，星期天HDL-C：流行病学研究中与CVD显著相关TheEmergingRiskFactorsCollaborationJAMA2009;302:1993-2000流行病学研究证实：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病风险降低2-3%68项长期前瞻性研究，N=302,430第25页,共88页，2024年2月25日，星期天但药物干预性研究中，

HDL-C水平与CVD风险无显著相关性调整LDL-C水平后，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性调整HDL-C水平后，LDL-C水平与CVD风险仍有显著相关性vs.108项随机对照研究(其中他汀研究62项)，包括299,310名有心血管事件风险的受试者；BMJ2009;338:b92第26页,共88页，2024年2月25日，星期天Torcetrapib

升高HDL-C却未带来理想的获益研究人群干预措施指标HDL-C（vs.对照组）显著逆转斑块/减少心血管事件ILLUSTRATE冠心病Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐IVUS↑61%XRADIANCEFHTorcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑51.9%XRADIANCE混合性高脂血症Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐CIMT

↑54.4%XILLUMINATECHD或等危症（2型DM）Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐主要心血管事件↑72.1%XNEJM2007；NEJM2007；AHA/ACC2007年会；NEJM2007尽管强化治疗使HDL水平升高，但却没有降低动脉粥样硬化事件的发生率；新的治疗手段将以改善HDL功能为核心；

启示第27页,共88页，2024年2月25日，星期天AIM-HIGH研究在北美共入选3414例患者，安慰剂1696例，烟酸组1718例在平均随访32个月时，提前18个月终止两组间临床终点没有差异，也没有趋势烟酸组发生28例卒中事件（1.6%），安慰剂组发生12例卒中事件（0.7%）对升高HDL-C治疗的探索再次受挫。第28页,共88页，2024年2月25日，星期天HDL胆固醇≠好胆固醇“”优化HDL-C功能可能是调脂治疗的新途径第29页,共88页，2024年2月25日，星期天2011ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推荐意见证据等级LDL-C是首要治疗靶点Ⅰ/A若其他血脂指标情况不明，可考虑将TC作为治疗靶点Ⅱa/A在治疗高TG过程中，可评估TG水平Ⅱa/B混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或CKD患者，Non-HDL-C可作为次要干预靶点Ⅱa/BApoB可作为次要干预靶点Ⅱa/BHDL-C不作为干预靶点Ⅲ/CApoB/ApoAⅠ和non-HDL-C/HDL-C不作为干预靶点Ⅲ/C第30页,共88页，2024年2月25日，星期天血脂干预靶点：新指南vs.旧指南

CanJCardiol2009;25(10):567–579指南首要干预靶点次要干预靶点2011ESC/EAS指南LDL-CApoBNon-HDL-C(糖尿病、代谢综合征和CKD)2009加拿大指南LDL-CApoB2007中国指南LDL-CNon-HDL-C(TG轻中度升高200-500mg/dl)2004NCEPATPⅢ指南LDL-CNon-HDL-C(TG升高≥200mg/dl)LDL-C：所有指南均将其作为首要干预靶点；

HDL-C：新指南明确指出尽管HDL-C和CVD风险相关，但目前尚不支持将其作为干预靶点；第31页,共88页，2024年2月25日，星期天血脂管理进展危险评估取消合适血脂水平描述实行SCORE评分，提升分层管理重要性极高危人群更宽乏血脂干预靶点LDL-C仍是干预重点HDL-C不作为干预靶点干预目标值：更早、更低药物治疗：他汀是基石不同临床情况的调脂治疗第32页,共88页，2024年2月25日，星期天031821242730691215随访时间(月)302520151050发生事件的患者比例%CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1495-504普伐他汀40mgLDL-C降至95mg/dL阿托伐他汀80mgLDL-C降至62mg/dL16%P=0.005

ACS患者(N=4,162)，基线LDL-C中位值106mg/dL(研究于2000-2001年入选时为“正常值”)主要终点事件：全因死亡，心梗，需要住院的不稳定性心绞痛、血运重建（随机分组后至少30天）和脑卒中PROVEIT：基线LDL-C“正常”的ACS患者，

阿托伐他汀积极治疗显著降低心血管事件第33页,共88页，2024年2月25日，星期天新指南vs.既往指南：

高危/极高危人群取消LDL-C启动值3.中华心血管病杂志2007;35(5):390-4131.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–18182.CanJCardiol2009;25(10):567–5794.Circulation2004;110:227–239指南启动值2004NCEPATPⅢ指南LDL-C<100mg/dl可考虑2007中国指南LDL-C≥80mg/dl2009加拿大指南无须考虑LDL-C水平2011ESC/EAS指南立即启动ACS稳定性冠心病、T2DM、卒中指南启动值2004NCEPATPⅢ指南LDL-C≥100mg/dl(<100mg/dl可考虑)2007中国指南LDL-C≥100mg/dl2009加拿大指南无须考虑LDL-C水平2011ESC/EAS指南均可考虑药物治疗(若LDL-C≥100mg/dl，立即启动药物治疗)第34页,共88页，2024年2月25日，星期天血脂管理进展危险评估取消合适血脂水平描述实行SCORE评分，提升分层管理重要性极高危人群更宽乏血脂干预靶点LDL-C仍是干预重点HDL-C不作为干预靶点干预目标值：更早、更低药物治疗：他汀是基石不同临床情况的调脂治疗第35页,共88页，2024年2月25日，星期天他汀除降低LDL-C外，通过多种机制

抗动脉粥样硬化调脂+改善内皮功能抗炎抗氧化稳定/逆转斑块……WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.第36页,共88页，2024年2月25日，星期天ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269–279,NEnglJMed2005;352:1425–1435.JAMA2005;294:2437;Lancet2006;368:1155

LDL-C值

mg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二级预防

一级预防Rx–他汀治疗Pl–安慰剂Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80他汀类药物的类效应IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlLDL降低值事件率降低值第37页,共88页，2024年2月25日，星期天目前临床常见他汀阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀5-40mg洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀10-40mg氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%-55%瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到FDA和SFDA警告，临床很少使用MRLaw,BMJ.2003;326:1423第38页,共88页，2024年2月25日，星期天2011ESC/EAS指南：不同临床情景家族性血脂异常儿童妇女老年人代谢综合征和糖尿病ACS或PCI心衰和瓣膜病自身免疫性疾病肾脏疾病器官移植周围动脉疾病卒中HIVEuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818他汀仍然是血脂异常管理中最重要的药物第39页,共88页，2024年2月25日，星期天

糖尿病患者的治疗推荐EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推荐意见证据等级所有T1DM合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，无论基线水平如何，均推荐他汀降LDL-C(至少30%)作为一线治疗(直至药物联合治疗)Ⅰ/AT2DM合并CVD或CKD患者，或无CVD但年龄超过40岁存在一个或多个其他CVD危险因素或有靶器官损害证据的患者，推荐的LDL-C目标水平为<1.8mmol/L(70mg/dL)；非HDL-C水平为<2.6mmol/L(100mg/dL)，apoB<80mg/dL作为次要目标Ⅰ/B所有T2DM患者均推荐将LDL-C<2.5mmol/L(100mg/dL)作为首要目标。非HDL-C水平为<3.3mmol/L(130mg/dL)，apoB<100mg/dL作为次要目标Ⅰ/B第40页,共88页，2024年2月25日，星期天ARMYDA研究：PCI术前他汀预治疗

显著降低围术期心梗和心肌损伤ARMYDAARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESINAPLESII72%P=0.025围术期心梗74%P=0.001围术期心梗+心肌损伤46%P=0.025围术期心梗+心肌损伤49%P=0.012围术期心梗40%P=0.014围术期心梗PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678.PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.SciascioGD,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineJul1,2009.BriguoriC,etal.EuropeanHeartJournal(2004)25,1822–1828.BriguoriC,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineAug5,2009第41页,共88页，2024年2月25日，星期天尽早启动他汀治疗还能带来什么？AmJCardiol2001;87:257–261出院时有他汀治疗(N=65)出院时无他汀治疗(N=278)3年随访时的他汀治疗率(%)P<0.0001CHAMP研究：入选造影证实的CAD患者(N=600)，其中18%出院时给予他汀治疗依从性的提高意味着更低的心血管事件第42页,共88页，2024年2月25日，星期天EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推荐意见证据等级CKD是冠心病等危症，降LDL-C是主要目标Ⅰ/A降低LDL-C可降低CKD患者的CVD风险，因此应当被推荐Ⅱa/B他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病Ⅱa/C鉴于他汀对病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀Ⅱa/B对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C新指南将中重度CKD单列，提出积极的治疗建议，指出他汀同时具有心肾获益，这在既往指南中没有中重度CKD患者的治疗推荐

(GFR15-89mL/min/1.73m2)第43页,共88页，2024年2月25日，星期天EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推荐意见证据等级对高风险的患者推荐给予他汀治疗达到目标值Ⅰ/A对于有其他CVD表现的患者推荐给予他汀治疗Ⅰ/A非心源性缺血性卒中或TIA患者均推荐给予他汀治疗Ⅰ/A

他汀在卒中一级预防中有确切获益，但其他降胆固醇治疗的作用尚不明确-----这提示他汀的获益不仅与降胆固醇相关

他汀治疗不仅能预防卒中再发，还能预防冠心病事件；

对粥样硬化血栓来源的缺血性卒中，他汀治疗获益最大卒中患者(一级预防和二级预防)的治疗推荐第44页,共88页，2024年2月25日，星期天提要概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2011LDLc“正常”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略第45页,共88页，2024年2月25日，星期天

LDLc“正常”,无症状(非CHD)人群

是正常健康人?

答案:否许多AMI或猝死为首发表现的CHD病人事先无症状一定数量的无症状所谓“健康”人早巳存在亚临床CAD第46页,共88页，2024年2月25日，星期天RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297LipidsCRPTolerabilityLipidsCRPTolerabilityHbA1C

1

–6

2

–43

04

13Final

3–4y

6-monthlyVisit:

Week:Randomisation

LipidsCRPTolerabilityLead-in/

eligibilityPlaceborun-in可定20mg(n~7500)Placebo(n~7500)NohistoryofCADmen≥50yrswomen≥60yrsLDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/LCAD=coronaryarterydisease;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;CRP=C-reactiveprotein;HbA1c=glycatedhaemoglobin

Primaryendpoint

TimetothefirstoccurrenceofamajorcardiovasculareventJUPITER–研究设计LDL-C“正常”,无症状所谓“健康”人第47页,共88页，2024年2月25日，星期天年龄(岁) 66(60-71) 66(60-71)男性(%) 61.5 62.1种族(%)

白人 71.4 71.1 黑人 12.4 12.6 西班牙裔 12.6 12.8 其他 3.6 3.5BMI(kg/m2)

28.3(25.3-32.0) 28.4(25.3-32.0)收缩压(mmHg) 134(124-145) 134(124-145)

舒张压(mmHg) 80(75-87) 80(75-87)

瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901

JUPITER-基线情况**所有数值均为中位数(四分位数间距)或人数(%).RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207第48页,共88页，2024年2月25日，星期天总胆固醇(mg/dL) 186(168-200) 185(169-199) LDL胆固醇(mg/dL) 108(94-119) 108(94-119)HDL胆固醇(mg/dL) 49(40-60) 49(40-60) 甘油三酯(mg/dL) 118(85-169) 118(86-169)hsCRP(mg/L) 4.2(2.8-7.1) 4.3(2.8-7.2)葡萄糖

(mg/dL) 94(87-102) 94(88-102)HbA1c(%) 5.7(5.4-5.9) 5.7(5.5-5.9) 肾小球滤过率

(ml/min/1.73m2) 73.3(64.6-83.7) 73.6(64.6-84.1)

瑞舒伐他汀

安慰剂 n=8901 n=8901

JUPITER-实验室参数的基线值*hsCRP的数值是两次筛选和随访所获得数值的均数*所有数值均为中位数（四分位数间距）或数目(%).RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207第49页,共88页，2024年2月25日，星期天目前仍为吸烟者(%) 15.7 16.0 CHD的家族史†

(%) 11.2 11.8代谢综合征‡

(%) 41.0 41.8服用阿司匹林(%) 16.6 16.6

病史瑞舒伐他汀安慰剂

n=8901n=8901

JUPITER-病史†提早发生CHD的家族史定义为一级亲属中男性在55岁之前、女性在65岁之前就出现CHD；

‡

代谢综合征根据AHA/NHLBI共识标准定义RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207按传统危险因素计算:JUPITER人群列为中危,目标LDLc<130mg/dL,按指南没有他汀适应证,LDLc巳算正常JUPITER试验已突破了单纯以LDLc水平决定是否使用他汀的概念hsCRP>2mg/dL是又一个决定使用他汀的危险Marker第50页,共88页，2024年2月25日，星期天JUPITER

治疗12个月后，对LDL-C,HDL-C,TG和hsCRP的影响;

瑞舒伐他汀和安慰剂之间的变化百分比-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基线相比，变化的百分比(%)50%4%17%37%p<0.001p<0.001*p<0.001p<0.001*研究结束时（48个月）的P值=0.34RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207高敏CRP下降37%LDLc下降50%第51页,共88页，2024年2月25日，星期天JUPITER–主要终点:

首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛

或动脉血管成形术的时间RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207*ExtrapolatedfigurebasedonAltmanandAndersenmethod安慰剂瑞舒伐他汀20mg风险率0.56(95%可信限0.46-0.69)P<0.00001012340.000.020.040.060.08累计发生率随访（年）2年的NNT=955年*的NNT=25存在风险的人数瑞舒伐他汀安慰剂8,9018,6318,4126,5403,8931,9581,3539835441578,9018,6218,3536,5083,8721,9631,333955534174明显获益提前终止第52页,共88页，2024年2月25日，星期天JUPITER研究中,LDLc降至<50mg/dL的病人CV事件降低和不良反应又是如何?JACC2011;57:1666第53页,共88页，2024年2月25日，星期天治疗前基线LDLc水平不管多低,

使用瑞舒伐他汀钙一致获益JACC2011;57:1666第54页,共88页，2024年2月25日，星期天CV事件发生率:

LDLc降至50mg以下<LDLc未降至50mg以下<安慰剂组

JACC2011;57:1666第55页,共88页，2024年2月25日，星期天不良反应发生率降至50mg以下vs未降至50mg以下:二组无差别

JACC2011;57:1666

第56页,共88页，2024年2月25日，星期天JUPITER试验给人的启示:1,传统认为LDLc“正常”值的概念受到极大挑战,为防治动脉粥样硬化,所有人应把LDL-c控制在50mg/dl(<70mg/dl)左右的理念进一步加深2,传统CVD危险分层显然有不足之处,加入新的危险因素有其必要性3,JUPITER试验结果影响指南修订,进一步加深对动脉粥样硬化发生发展基本机制的了解第57页,共88页，2024年2月25日，星期天加拿大2009年血脂指南

增加JUPITER人群

一级预防LDLc目标值<2.0mmol/L

CanJCardiol2009;25:567或第58页,共88页，2024年2月25日，星期天RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损动脉粥样硬化：LDL-C和炎症反应是动脉粥样硬化发生发展二个密不可分的最重要因素(不仅仅是LDLc)

其他促进因素：高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、不运动等斑块破裂氧化LDL-CLDL-C第59页,共88页，2024年2月25日，星期天提要概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2012LDLc“正常”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略第60页,共88页，2024年2月25日，星期天2012最新CTT荟萃分析，为低危患者

他汀治疗获益提供了证据入选27项随机对照研究，174149名受试者根据基线5年主要血管事件风险分为5组：<5%，5%-10%，10-20%，20-30%，≥30%主要终点：LDL-C每降低1mmol/L主要血管事件的降低（定义为主要冠脉事件-非致死性MI或CHD死亡、卒中、冠脉血运重建、癌症和特殊原因死亡）第61页,共88页，2024年2月25日，星期天无论在低危、中危、高危、极高危人群中，

他汀治疗同样获益主要冠脉事件任何卒中冠脉血运重建主要心血管事件5年内主要心血管事件发生风险小于10%的患者，LDL-C每降低1mmol/L，5年内的主要心血管事件绝对风险下降11/1000人Lancet2012;380:581–90CTTCollaborators,etal.Lancet.2012;380(9841):581-90.MarazziG.2012ESCpresented./SessionDetails.aspx?id=402424CV-1209-CR-0173第62页,共88页，2024年2月25日，星期天新指南的推荐基于强化降脂比一般降脂治疗获益更多(CTT2010,2012荟萃分析)Lancet2010;376(9753):1670–1681

5项强化vs.常规他汀随机试验(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)强化vs.常规他汀治疗(1年时LDL-C差值0.51mmol/L)：

冠脉死亡和非致死性心梗↓13%(P<0.0001)

冠脉血运重建↓19%(P<0.0001)

缺血性卒中↓16%(P=0.005)第63页,共88页，2024年2月25日，星期天ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269–279,NEnglJMed2005;352:1425–1435.JAMA2005;294:2437;Lancet2006;368:1155LDL-C值

mg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)6

二级预防

一级预防Rx–

他汀治疗Pl–

安慰剂Pra–

普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–

辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80临床试验结果:LDLc尚没有探底IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl第64页,共88页，2024年2月25日，星期天-1.2-0.600.61.21.85060708090100110120MedianChangeInPercentAtheroma

Volume(%)REVERSALpravastatinREVERSALatorvastatinCAMELOTplaceboA-PlusplaceboACTIVATEplaceboIVUS下动粥容量百分比变化与LDLc关系:LDLc降至70mg/dl以下,可望斑块缩小ASTEROIDrosuvastatinr2=0.95p<0.001On-TreatmentLDL-C(mg/dL)JAMA2006;295:1556-1565CleveClinJMed2006;73:937-944第65页,共88页，2024年2月25日，星期天纵观NCEPATP演变：

CHD患者的LDL-C达标值lowerand

lowerNCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATPIIATPIII更新ATPIATPIII1993200119882004着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者CHD患者，LDL-C≤100mg/dLCHD患者，LDL-C<100mg/dL,可选择LDL-C<70mg/dL

ATPIV？CHD患者，LDL-C<100mg/dLATPIV,预测目标值可能是<70mg/dlJACC2010;56:630第66页,共88页，2024年2月25日，星期天强化降脂获益和足够安全性能否统一?

整体而言,他汀十分安全,利>>>弊,

大剂量他汀安全性在各他汀之间有区别第67页,共88页，2024年2月25日，星期天Lancet2010;376:1670CTT协作荟萃安全性结论:肿瘤发生并不因强化降脂而增加,不增加非心血管事件强化降脂与一般降脂比:肌溶发生增加约4/10000,此增加只见于辛伐他汀80mg/d的二个研究,而不是阿托伐他汀或瑞舒伐他汀即使基线LDLc巳<2mmolL,进一步强化降脂未产生更多不良反应第68页,共88页，2024年2月25日，星期天他汀安全性误区:降脂作用越强的他汀越不安全

降脂作用越弱的他汀越安全第69页,共88页，2024年2月25日，星期天“6原则”是所有他汀治疗“致命的弱点”KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.

SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原则”20407060降低6%进一步降低18%的LDL-C8倍剂量！！！8倍剂量降低6%降低6%第70页,共88页，2024年2月25日，星期天药物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥®37%43%49%55%氟伐他汀15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%————辛伐他汀27%32%37%42%不同剂量级别他汀降LDL-C幅度比较FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mg辛伐他汀80mg/d认为不安全BMJ2003:326;1－7第71页,共88页，2024年2月25日，星期天VOYAGER：再次验证他汀“6原则”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比‡p<0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比

##p<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比†*‡###51020401020408040801020剂量(mg)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第72页,共88页，2024年2月25日，星期天第73页,共88页，2024年2月25日，星期天0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低幅度(%)CK>10×ULN的发生率(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)瑞舒伐他汀(5,10,20,40mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)BrewerHAmJCardiol2003;92(Suppl):23K–29K

DavidsonMExpOpinDrugSaf2004;3(6):547-557对肌肉的影响-

效益:风险

CK>10x

正常上限:LDL-C降低的程度阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对肌肉影响与剂量关系不大其他他汀剂量倍增后明显增加第74页,共88页，2024年2月25日，星期天SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d显著提高肌病发生率SEARCHStudyCollaborativeGroup.AmHeartJ.2007;154(5):815-23,RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.肌病：新发生的肌痛或肌无力+CK>10xULN2010年FDA风险报告:辛伐他汀与地尔硫卓合用不要超过40mg/d,与维拉帕米或胺碘酮合用不要超过20mg/d,不要与大环内酯类抗生素,红霉素,克拉霉素等合用,……..第75页,共88页，2024年2月25日，星期天他汀引起肌病机制确切机制不清主要与血浓度过高有关部分可能使用他汀后暴露了原先无症状肌病与SLCO1B1基因变异有关

Atherosclerosis2010;210:337第76页,共88页，2024年2月25日，星期天0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低幅度(%)氟伐他汀(20,