药理学第十一章肾上腺素受体阻断药

药理学第十一章肾上腺素受体阻断药概念:肾上腺素受体阻断药(adrenoceptorblockingdrugs)，又称肾上腺素受体拮抗剂(adrenoceptorantagonists)，对肾上腺素受体有较强的亲和力，但缺乏或仅有微弱的内在活性，能阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。在整体动物，其作用强度取决于机体的去甲肾上腺素能神经张力分类:按对

和

肾上腺素受体选择性的不同，分为

受体阻断药、

受体阻断药及

、

受体阻断药三大类第2页,共40页，2024年2月25日，星期天第一节

肾上腺素受体阻断药

受体阻断药(

-adrenoceptorblockingdrugs):能选择性地与

肾上腺素受体结合，其本身不激动或较弱激动肾上腺素受体，却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药与

受体结合，拮抗

受体激动效应肾上腺素作用的翻转(adrenalinereversal)：指能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用。

受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的

受体，但不影响与血管舒张有关的

受体，故Adr的血管收缩作用被取消，而激动

2受体所致的血管舒张作用得以充分地表现出来第3页,共40页，2024年2月25日，星期天第4页,共40页，2024年2月25日，星期天1.非选择性

受体阻断药短效类（竞争性

受体阻断药）

酚妥拉明、妥拉唑啉长效类（非竞争性

受体阻断药）酚苄明2.选择性

1受体阻断药哌唑嗪(prazosin)3.选择性

2受体阻断药育亨宾(yohimbine)分类：第5页,共40页，2024年2月25日，星期天酚妥拉明(phentolamine)，瑞支亭或利其丁(rigitine)妥拉唑啉(to1azoline，妥拉苏林；priscoline，苄唑啉)短效α-R阻断药，为咪唑啉(imidazoline)衍生物体内过程酚妥拉明F低(20％)，po后达峰时间(tmax)=30min，作用维持约3～6h；im则作用维持30～45min；iv后2～5min起效，被迅速代谢，作用维持时间短。多以无活性的代谢物从尿中排泄妥拉唑啉注射给药，口服吸收慢，多以原形经肾排出一、非选择性

受体阻断药第6页,共40页，2024年2月25日，星期天药理作用酚妥拉明和妥拉唑啉与

受体(通过氢键、离子键、范德华引力)结合较疏松，易于解离，竞争性地阻断

受体，可使激动药(与受体的亲和力降低)的量效曲线平行右移，但增加激动药的剂量仍可达最大效应，对

1、

2受体有相似的亲和力，拮抗肾上腺素的型作用妥拉唑啉作用稍弱第7页,共40页，2024年2月25日，星期天1.血管对静脉和小静脉的

受体阻断作用比对小动脉作用强，静注能使血管舒张，血压下降，舒张小动脉使肺动脉压下降，外周血管阻力降低，血压尤其肺动脉压下降明显机制：①阻断血管平滑肌

1受体；②直接舒张血管；③组胺样作用2.心脏(1)兴奋心脏(心肌收缩力↑、心率↑、心输出量↑)机制：①反射性兴奋交感神经；②阻断神经末梢突触前膜

2受体，促进NA释放；③内在拟交感活性，激动心脏

1受体，偶致心律失常(2)酚妥拉明尚能阻滞K+通道(延长动作电位时程)第8页,共40页，2024年2月25日，星期天3.其他(1)二者皆激动M胆碱受体，使胃肠平滑肌兴奋，妥拉唑啉可增加唾液腺、汗腺等分泌。(2)酚妥拉明尚能阻断5-HT受体,激动H1、H2受体，并促进肥大细胞释放组胺，产生组胺样作用→胃酸分泌↑,皮肤潮红等临床应用1.外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性疾病(雷诺氏综合征)、血栓闭塞性脉管炎、冻伤后遗症2.NA静脉滴注外漏(皮肤缺血、苍白、疼痛、坏死)，可用酚妥拉明或妥拉唑啉作皮下浸润注射第9页,共40页，2024年2月25日，星期天3.肾上腺嗜铬细胞瘤：1)鉴别诊断；2)骤发高血压危象控制；3)手术前准备使嗜铬细胞瘤所致的高血压下降鉴别诊断试验时，可引起严重低血压4.抗休克用于感染性、心源性和神经源性休克对休克症状改善不佳而左室充盈压增高者疗效好扩张血管、降低外周及肺循环阻力，增加心输出量，防止肺水肿，解除微循环障碍和改善组织血流灌注；用前补足血容量合用NA,可拮抗NA激动受体，不影响β1受体激动，增加脉压

5.急性心肌梗死(其他药物无效时)和顽固性充血性心力衰竭(扩张血管、降低外周阻力→心脏后负荷↓↓、心排出量增加，左室舒张末压与肺动脉压下降)第10页,共40页，2024年2月25日，星期天6.药物引起的高血压：Adr等拟交感胺类过量所致高血压；突然停用可乐定或用MAO抑制药患者食用富含酪胺食物后出现的高血压危象7.其他妥拉唑啉治疗新生儿持续性肺动脉高压症酚妥拉明：1)用于男性勃起功能障碍(阴茎海绵体内注射→阴茎海绵窦平滑肌松弛、扩张而勃起，但长期疗效不确定,且可致纤维变)2)诊断和治疗阳痿(口服或直接阴茎海绵体注射)第11页,共40页，2024年2月25日，星期天不良反应常见：体位性低血压，胃肠平滑肌兴奋所致的腹痛、腹泻、呕吐和诱发溃疡病(与激动胆碱受体有关)静脉给药可致严重心律失常和心绞痛→慢妥拉唑啉上述不良反应发生率较高禁忌症：胃炎，胃、十二指肠溃疡病，冠心病患者慎用第12页,共40页，2024年2月25日，星期天化学结构属氯化烷基胺体内过程口服20％～30％吸收；iv,但不im或sc(因局部刺激性强)脂溶性高，大剂量用药可积蓄于脂肪组织→缓慢释放转化后才阻断

-R→起效慢，1h后达到最大效应一次用药，作用可维持3～4天主要经肝代谢，经肾及胆汁排泄缓慢药理作用起效慢，作用强大、持久酚苄明(phenoxybenzamine)(苯苄胺,dibenzyline)第13页,共40页，2024年2月25日，星期天酚苄明分子中的氯乙胺基须环化形成乙撑亚胺基，才能与

受体形成牢固的共价键结合，阻断

受体；离体实验时，即使加入高浓度的儿茶酚胺，也难与之竞争，达不到最大效应，属于长效非竞争性

受体阻断药(酚苄明在体内消除后，受体阻断作用才消失)舒张血管，降低外周阻力，引起舒张压下降和血压显著降低，作用强度与交感神经兴奋性有关；心率加快(机制：血压下降的反射作用；阻断突触前膜

2受体→抑制负反馈；抑制摄取-1、摄取-2→抑制儿茶酚胺的灭活)，交感神经张力高、血容量低或直立时上述作用明显高浓度酚苄明有抗5-HT、抗组胺和抗胆碱作用第14页,共40页，2024年2月25日，星期天1.外周血管痉挛性疾病2.抗休克用于感染性休克3.嗜铬细胞瘤不宜手术或恶性嗜铬细胞瘤患者，可持续应用；嗜铬细胞瘤术前准备4.良性前列腺增生用于前列腺增生引起的阻塞性排尿困难，可明显改善症状，与阻断前列腺和膀胱底部的

受体有关临床应用第15页,共40页，2024年2月25日，星期天常见：直立性低血压、反射性心动过速、心律失常及鼻塞口服可致恶心、呕吐、思睡及疲乏等注意事项：静脉注射或用于休克时必须缓慢给药和密切监护不良反应第16页,共40页，2024年2月25日，星期天选择性

1受体阻断药对动脉和静脉

1受体有较高的选择性阻断作用，对去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜上

2受体无明显作用，不促进神经末梢释放NA，主要经肝代谢常用药：哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、坦洛新(tamsulosin)及多沙唑嗪(doxazosin)哌唑嗪F=50%,t1/2=3h，对

1A、

1B、

1D受体有相似作用，对

1的亲和力为对

2的1000倍，还能抑制磷酸二酯酶，在扩张血管时心率加速效应弱，用于高血压、慢性心功能不全、良性前列腺增生特拉唑嗪的作用稍弱，但对

1受体有较高选择性，F>90%,t1/2=12h，用于高血压病、顽固性心功能不全二、选择性

1受体阻断药第17页,共40页，2024年2月25日，星期天结构与其他

1受体阻断药不同，F高，t1/2=9-15h对

1A受体(主要存在于前列腺)的阻断作用明显强于对

1B受体(主要存在于血管)的阻断作用，对良性前列腺肥大疗效好，

1A受体亚型可能是控制前列腺平滑肌最重要的

受体亚型区别：酚苄明可降低血压和引起心悸，哌唑嗪降低血压，坦洛新对心率和血压无明显影响，虽皆能治疗良性前列腺肥大，改善排尿困难不良反应:昏厥、直立性低血压等，多沙唑嗪控释剂较普通剂型的不良反应轻坦洛新(tamsulosin)第18页,共40页，2024年2月25日，星期天育亨宾(yohimbine)为吲哚烷胺(indolealkylamine)生物碱，选择性

2受体阻断药阻断外周突触前膜

2受体，可促进去甲肾上腺素能神经末梢释放NA，增加交感神经张力→血压↑,心率↑易通过血脑屏障，进入CNS，阻断中枢

2受体5-HT拮抗剂主要用作工具药；也用于精神性勃起障碍、糖尿病神经病变、体位性低血压咪唑克生(idazoxan),选择性高的

2受体阻断药，用于治疗抑郁症三、选择性

2受体阻断药第19页,共40页，2024年2月25日，星期天第二节β肾上腺素受体阻断药β肾上腺素受体阻断药(β-adrenoceptorblockingdrugs)选择性地和β受体结合，竞争性地阻断去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药与β受体结合，从而拮抗其β型拟肾上腺素作用。在治疗高血压、缺血性心脏病、心律失常及充血性心力衰竭方面有重要作用。与激动药呈典型的竞争性拮抗分类：据选择性分为非选择性的(β1、β2受体阻断药)和选择性的(β1受体阻断药)两类；又分为有内在拟交感活性及无内在拟交感活性第20页,共40页，2024年2月25日，星期天与其脂溶性有关，脂溶性高的药物如普萘洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、美托洛尔等口服易吸收，但通过肝脏时有明显的“首关效应”→F低，且容易进入血脑屏障→产生CNS的作用；增大剂量，使血药浓度剧增，F提高，t1/2延长，大剂量时药物属零级消除动力学；个体间存在明显的差异脂溶性高的药物主要在肝脏代谢，少量以原形从尿排泄，多数t1/2为2～5h；肝脏疾病、肝血流量减少或肝药酶被抑制时，药物消除减慢，t1/2延长；普萘洛尔和美托洛尔经肝羟化代谢存在着快代谢型和慢代谢型；纳多洛尔t1/210～12h，属长效β受体阻断药脂溶性小者如阿替洛尔、纳多洛尔以原形从肾脏排泄肝、肾功能不良者致药物蓄积，应调整剂量或慎用普萘洛尔须从小剂量开始，剂量个体化体内过程第21页,共40页，2024年2月25日，星期天1.β受体阻断作用(1)心血管系统：阻断多种器官组织的β受体，与激动药呈典型的竞争性拮抗β受体；整体动物，β受体阻断药的作用取决于机体去甲肾上腺素能神经张力及对β受体亚型的选择性心脏阻断心脏β1受体，使心率减慢、心肌收缩力减弱、心排出量减少、心肌耗氧量下降，血压略降；延缓心房和房室结传导，延长P-R间期药理作用第22页,共40页，2024年2月25日，星期天2血管和血压非选择性β受体阻断药普萘洛尔，通过阻断血管β2受体和(抑制心脏功能)反射性地兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻力增加，使肝、肾、骨骼肌、冠状血管等血流量减少，以心外膜下血流减少较为明显对正常人血压无影响，对高血压患者具有降低血压作用，对多种器官组织β受体阻断作用的结果(2)支气管平滑肌：阻断支气管平滑肌的β2受体而使之收缩，张力增加，增加呼吸道阻力，对正常人的作用较弱，但对支气管哮喘或慢性阻塞性肺病患者，可诱发或加重哮喘；选择性β1受体阻断药的此作用较弱，仍应慎用第23页,共40页，2024年2月25日，星期天控制甲亢症状：甲亢时体内β受体数目增加且对儿茶酚胺的敏感性增高，β受体阻断药通过β受体阻断作用和抑制甲状腺素(T4)转变为三碘甲状腺原氨酸(T3)(4)其他阻断肾小球旁器细胞的β1受体而抑制肾素释放，影响心血管系统和水盐代谢阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜的β2受体，抑制其正反馈，使NA释放减少脑室内注射β受体阻断药可拮抗isop所致心率加快，使血压降低；普萘洛尔和美托洛尔全身用药可透过血脑屏障阻断中枢β2受体，产生有效的降压作用以上作用与其抗高血压的效应，但有争议第24页,共40页，2024年2月25日，星期天2.内在拟交感活性吲哚洛尔、阿普洛尔和氧烯洛尔等在阻断β受体的同时，尚具有不同程度的β受体激动作用，表现出部分的拟交感作用，称为部分激动作用(partialagonisticaction)，也称内在拟交感活性(intrinsicsympathomimeticactivity，ISA)，因这种作用较弱，通常被其β受体阻断作用所掩盖（如先用利血平耗竭体内儿茶酚胺，使药物的β受体阻断作用无从发挥，再用有ISA的β受体阻断药，即可表现出其激动β受体的作用)ISA较强的药物，抑制心肌收缩力、减慢心率和收缩支气管的作用较不具ISA的药物弱；增大药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平状态时，可致心率加快和心输出量增加等第25页,共40页，2024年2月25日，星期天3.膜稳定作用有些β受体阻断药能降低细胞膜对离子的通透性，表现为局部麻醉作用和奎尼丁样作用(使心肌动作电位0相上升速度和振幅明显降低，降低窦房结自律性，抑制房室结传导和延长有效不应期)，称为膜稳定作用此在常用量时与其治疗作用的关系不大(对离体心肌细胞的膜稳定作用需高于临床有效血药浓度的50-100倍，无膜稳定作用的β受体阻断药对心律失常仍有效)4.其他阻断睫状肌β-R,降低眼内压作用(减少房水形成)普萘洛尔有抗血小板聚集作用(与膜稳定作用有关)第26页,共40页，2024年2月25日，星期天临床应用1.心律失常对多种原因引起的快速型(室上性和室性)心律失常有效，尤对运动或情绪紧张激动、心肌缺血、强心苷中毒所致心律失常疗效好2.心绞痛和心肌梗死对冠心病心绞痛有良效(减少发作和改善运动耐力)；对心肌梗死，早期应用普萘洛尔、美托洛尔及噻吗洛尔可降低复发和猝死率，用量比抗心律失常的大3.高血压治疗高血压的基础药物，普萘洛尔、阿替洛尔及美托洛尔可控制原发性高血压，单用或与其它抗高血压药合用可提高疗效、减轻不良反应第27页,共40页，2024年2月25日，星期天4.充血性心力衰竭

β受体特别是选择性β1阻断药对此有良效，在心肌状况严重恶化之前早期应用；对扩张型心肌病的心衰治疗作用明显改善心脏舒张功能；缓解儿茶酚胺引起的心脏损害；使β受体上调，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性；抑制前列腺素和肾素所致的缩血管作用5.甲状腺功能亢进普萘洛尔用于甲亢及甲状腺中毒危象，能控制激动不安、心动过速和心律失常等症状；降低基础代谢率6.其他

(1)用于焦虑状态(2)用于嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病(3)普萘洛尔治偏头痛、酒精中毒、肌震颤、肝硬化上消化道出血(4)噻吗洛尔(或左布诺洛尔、美替洛尔)降低眼内压，局部用药治疗原发性开角型青光眼第28页,共40页，2024年2月25日，星期天不良反应及禁忌证1一般不良反应：恶心、呕吐、轻度腹泻等，偶见过敏性皮疹和血小板减少等2严重不良反应：与应用不当有关(1)抑制心脏功能阻断心脏β1受体，抑制心脏功能，心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人对其敏感性提高，病情加重，可引起重度心功能不全、肺水肿、房室传导完全阻滞及心脏骤停等。具有ISA的β受体阻断药较少引起心功能抑制。同服维拉帕米或用于抗心律失常时应注意缓慢型心律失常第29页,共40页，2024年2月25日，星期天(2)

外周血管收缩和痉挛因阻断血管平滑肌β2受体，使外周血管收缩、痉挛，导致四肢发冷、皮肤苍白或发绀，出现雷诺症状或间歇跛行、脚趾溃烂、坏死(3)诱发或加剧支气管哮喘非选择性β受体阻断药阻断支气管平滑肌β2受体，使呼吸道阻力增加，诱发或加剧哮喘，应禁用选择性β1受体阻断药及具有内在拟交感活性的药物，一般不引起上述不良反应，但对哮喘病人仍应慎用第30页,共40页，2024年2月25日，星期天(4)反跳现象长期应用β受体阻断药时如突然停药，可引起原来病情加重，与受体上调和增敏有关。长期用药者应逐渐减量至停药(5)眼-皮肤粘膜综合征,偶见(6)其他:个别患者有幻觉、失眠和抑郁症状；少数人可见低血糖及加强降血糖药的降血糖作用，掩盖低血糖的症状而出现严重后果禁忌证：严重左室心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘心肌梗死病人及肝功能不良者应慎用第31页,共40页，2024年2月25日，星期天一、非选择性β受体阻断药普萘洛尔(propranolol,心得安)用其消旋品，仅左旋体有阻断β受体的活性体内过程口服吸收率大于90%，主要经肝代谢，F仅30%，代谢产物4-羟普萘洛尔仍有一定活性。口服后血浆高峰时间为1～3h，t1/2为2～5h，老年人肝功能减退，t1/2可延长。血浆蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘屏障，可从乳汁分泌。代谢产物90%以上经肾排泄。不同个体口服相同剂量的普萘洛尔，血药浓度相差25倍，小量开始渐增至适量第32页,共40页，2024年2月25日，星期天药理作用及临床应用普萘洛尔β受体阻断作用较强，对β1和β2受体的选择性很低，无内在拟交感活性。用药后心率减慢、心肌收缩力和心排出量减低、冠脉血流量下降、心肌耗氧量明显减少，对高血压病人可使其血压下降，支气管阻力也增高用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等第33页,共40页，2024年2月25日，星期天纳多洛尔(nadolol)对β1和β2受体的亲和力大致相同，阻断作用持续时间长，t1/2达10～12h，无内在拟交感活性和膜稳定性其他作用与普萘洛尔相似，但强6倍增加肾血流量，肾功能不全且需用β受体阻断药者可首选此药以原形从肾脏排泄，t1/2长,可每天给药一次肾功能不全时可在体内蓄积，需调整剂量第34页,共40页，2024年2月25日，星期天噻吗洛尔(timolol，噻吗心安)已知作用最强的β受体阻断药无内在拟交感活性，无膜稳定作用其滴眼剂降低眼内压治疗青光眼，主要是减少房水的生成。本品0.1%～0.5%溶液的疗效与毛果芸香碱1%～4%溶液相近或较优，可每日滴眼2次，无缩瞳和调节痉挛等副作用发生于易感患者，如哮喘或心功能不全者第35页,共40页，2024年2月25日，星期天吲哚洛尔(pindolol，心得静)作用类似