肺表面活性物质的基础与临床

肺表面活性物质的基础与临床周晓光1929年瑞士科学家KurtVonNeergaard首先认识到表面张力在肺内的作用。1954年Pattle和Clements证实了动物肺内存在表面活性物质。1959年Avery和Mead确立了缺乏表面活性物质是RDS的病因。1980年Fujiwara首次应用牛肺PS治疗RDS获得成功。1990年美国FDA正是批准PS为临床药物。PS与RDS研究历史第2页,共56页，2024年2月25日，星期天1·磷脂：占85％～90％2·蛋白质：占8～10％3·中性脂肪：占4～7％PS的组成、功能及代谢特点(一)PS的化学成分第3页,共56页，2024年2月25日，星期天

磷脂：磷脂酰胆碱（卵磷脂，PC）为主，占80％～85％。分为饱和与不饱和PC。饱和磷脂酰胆碱：占50％～60％，主要为二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC），系最具表面活性的物质。不饱和磷脂酰胆碱：占25％～40％。其他磷脂：磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰肌醇(PI)，占10％～15％。PS的组成、功能及代谢特点第4页,共56页，2024年2月25日，星期天DPPC的功能降低肺泡表面张力，促使肺泡扩张。维持肺泡稳定性。改善气体交换。第5页,共56页，2024年2月25日，星期天中性脂肪：主要为胆固醇、甘油三酯和脂肪酸。蛋白质：10％为表面活性物质蛋白（surfactantprotein,SP）,可分为A、B、C、D四种，它们不仅与表面活性相关，还与肺局部免疫有关。另外90％为非特异性蛋白，主要为白蛋白。PS的组成、功能及代谢特点第6页,共56页，2024年2月25日，星期天表面活性物质蛋白：SP-ASP-A占SP的50％，其DNA位于第10号染色体长臂上，蛋白质含有248个氨基酸，分子量为30～60KD。可增强磷脂的聚合和分子排列，增强磷脂的吸附作用，促进肺泡巨噬细胞的活性，抵抗渗出到肺泡的蛋白等物质对PS的抑制作用，对肺泡上皮细胞摄取PS进行再循环起作用。SPA可作为反映肺成熟度的指标。第7页,共56页，2024年2月25日，星期天表面活性物质蛋白：SP-BSP-B的DNA只有1个基因团，位于第2号染色体上；蛋白质含有120个氨基酸，分子量为7～8KD。促进PS薄膜的形成、展开和吸附；调节磷脂的摄取，在板层小体内促进磷脂和SP的结合。第8页,共56页，2024年2月25日，星期天表面活性物质蛋白：SP-CSP-C的DNA位于第8号染色体的短臂上；蛋白质含有33～35个氨基酸，分子量为3.5～5KD。可促进PS薄膜的形成、展开和吸附。第9页,共56页，2024年2月25日，星期天表面活性物质蛋白：SP-DSP-D的DNA位于第10号染色体上，与SP-A相邻；蛋白质含有355个氨基酸，分子量约为43KD。与PS的表面活性作用关系不大，参与PS的代谢和呼吸道防御功能。第10页,共56页，2024年2月25日，星期天

生物物理学效应降低肺泡表面张力；增加肺动态、静态顺应性；维持小气道开放，稳定肺泡容积，防治肺过度通气或肺不张。生物物理学效应生理学效应生物及化学效应(二)PS的功能PS的组成、功能及代谢特点第11页,共56页，2024年2月25日，星期天

生理学效应：复张已萎缩肺泡，改善通气/血流比值，减少肺内分流；增加组织静水压，降低呼吸膜通透性，预防液体渗出，减轻肺水肿；增加FRC和肺容积，稳定肺体积；增加氧合，减少CO2蓄积及低氧血症发生；增加组织氧供，减少无氧酵解、酸中毒产生，保护肺内环境稳定。PS的组成、功能及代谢特点第12页,共56页，2024年2月25日，星期天生物及化学效应：补充内源性PS的不足，或为内源性PS的合成提供底物；增加局部PS浓度，对抗血浆蛋白等在液气界面的竞争性抑制；SP-A可与细菌体表面多糖和病毒表面蛋白结合；SP-A、SP-D参与炎症细胞因子的调控。PS的组成、功能及代谢特点第13页,共56页，2024年2月25日，星期天PS由Ⅱ型肺泡细胞合成，贮存于板层小体。当板层小体成熟后，脱离细胞，沿细胞壁间隙进入肺泡。在呼吸过程中，PS逐渐消耗。（三）PS的合成及代谢特点PS的组成、功能及代谢特点第14页,共56页，2024年2月25日，星期天PS分泌到肺泡表面，以大聚集体（LA)和小聚集体(SA)两种形式存在。LA较重，含SP-A、SP-B和SP-C，是具有表面活性的成分。SA较轻，是LA的代谢产物，蛋白含量低，无表面活性。在正常情况下，LA和SA有稳定的比例，处于动态平衡。（三）PS的合成及代谢特点PS的组成、功能及代谢特点第15页,共56页，2024年2月25日，星期天胎儿肺在20～24w已有板层小体形成；但30w肺内PS极少，总量＜足月儿10％；31～37w胎儿肺内可有较多板层小体，35w后PS量迅速增加；38w后婴儿肺液PS含量丰富。足月儿生后24～48h肺内PS总量可达80～100mg磷脂/kg体重；随后几天逐渐降低到10～20mg磷脂/kg体重，接近成人水平。胎龄对PS产生的影响第16页,共56页，2024年2月25日，星期天代谢产物的去向PS的代谢产物大部分有肺泡上皮细胞再吸收进入肺组织成为PS的前体，然后进入肺泡Ⅱ型肺泡细胞形成新的板层小体。另一小部分产物有3个去向：肺吞噬细胞上有SP－A受体，SP－A进入后发挥防御功能，然后消失，或进入再循环；经呼吸道排出；被血管或淋巴管吸收进入其他组织代谢。第17页,共56页，2024年2月25日，星期天反映PS代谢的指标半衰期：约为12～20小时。再循环时间与再循环效率：

DPPC的再循环再循环时间再循环效率新生家兔10小时95％成年家兔5小时50％第18页,共56页，2024年2月25日，星期天第19页,共56页，2024年2月25日，星期天第20页,共56页，2024年2月25日，星期天PS的内分泌调节肾上腺皮质激素（ACH）1969年Liggin首先发现ACH可促进羊肺的成熟，对早产儿肺也有同样作用。作用：促进肺泡细胞结构改变；增加SP基因的转录和稳定mRNA，从而增加SP合成；还增加磷脂的合成。临床应用：倍他米松、地塞米松第21页,共56页，2024年2月25日，星期天PS的内分泌调节甲状腺素（T3、T4）作用：可增加细胞内cAMP水平，促进肺的成熟。临床应用：甲状腺素－－不易通过胎盘屏障甲状腺释放激素－－能通过胎盘屏障第22页,共56页，2024年2月25日，星期天PS的内分泌调节其他：泌乳激素、表皮生长因子等均可增加细胞内cAMP水平，促进肺的成熟。但临床应用少。第23页,共56页，2024年2月25日，星期天天然型PS合成型PS改进的天然型PS基因重组型PSPS制剂的种类根据其来源及成分可分为：第24页,共56页，2024年2月25日，星期天天然型PS来源于健康人羊水的PS：成分：含有PS所有的磷脂和特异蛋白质成分(SP－A、B、C)。优点：SP－A具有强化表面活性及局部免疫调节作用，对感染和损伤为主的肺病变（如ARDS）有较好疗效。缺点：在制备上易受HIV和肝炎病毒污染，故在临床应用上较困难；来源有限。主要来源于健康人羊水和异种动物的肺脏第25页,共56页，2024年2月25日，星期天来源于猪肺、牛肺的PS：如肺活通、Curosurf来源于猪肺；SurfactantTA、Survanta来源于牛肺。成分：以DPPC为主的饱和磷脂含40～50％；SP－B，C含1-2%；一般不含SP－A。优点：效果与人类PS相似。缺点：含有来自异种动物的SP-B、SP-C，具有诱导抗体产生的危险性。第26页,共56页，2024年2月25日，星期天

1·美国生产的Exosurf：85％DPPC---活性成分9％16烷醇---非离子表面活性剂，促进DPPC展开和吸附6％四丁酚醛---非离子表面活性剂，促进DPPC展开和吸附。2·英国生产的ALEC：由DPPC和PG（不饱和磷脂酰甘油）按7：3组成。合成型PS合成PS制剂不含蛋白质成分，故临床上不必考虑异源蛋白对机体的影响。第27页,共56页，2024年2月25日，星期天

系天然PS制剂中加入一定量有效成分而制成。如Survanta、SurfactantTA。改进型天然PS

新一代的合成PS将以DNA重组技术合成人类全部SP，然后在体外将之重组为天然PS。如KL4-Surfactant

。重组天然PS第28页,共56页，2024年2月25日，星期天有效的PS制剂应达到下述标准在37℃能在肺泡表面迅速地吸附和扩展，形成单分子层；单分子层表面张力应达2.5Pa(25dyn/cm)，在表面压缩50%时,表面张力应降至1.2Pa(12dyn/cm)以下；在表面重复压缩、扩张过程中，能保持其表面特性；在表面压力增加时，萎陷速度慢。第29页,共56页，2024年2月25日，星期天目前国内外使用PS制剂CUROSURF（固尔苏）：来源于猪肺，意大利生产。肺活通：来源于猪肺，上医大研制。开塞肺（CALSURF）：来源于牛肺，首都儿研所研制。（现为珂立苏）BLES：来源于牛肺，加拿大生产。

Infasurf：来源于牛肺，美国生产。

Alveofact：来源于牛肺，德国生产。

SURVANTA：来源于牛肺，并加入DPPC等，美国生产。SURFACTANTTA：来源于牛肺，加入DPPC等，日本生产。Exosurf:人工合成，美国生产。ALEC：人工合成，英国生产。Surfaxin：合成（KL-4），德国生产。Venticute：合成（重组SP-C），德国生产。第30页,共56页，2024年2月25日，星期天PS用药指征与时机一、预防性给药：用于可能发生RDS的高危早产儿；产前给药或生后15～30分钟内或机械通气前给药，可预防RDS发生，至少可减轻症状。

降低了由于RDS所致死亡率；

降低了RDS的发病率；

减少了气压伤的发生；

改善患儿肺通气和氧合功能；

提高患儿耐受性。预防性给药的效果第31页,共56页，2024年2月25日，星期天产前PS预防性给药指征：易患RDS的高危儿并临近分娩者具有PS缺乏的依据方法：羊膜腔内注射PS优点：有利于PS在肺内的分布，充分发挥其降低肺表面张力的作用，改善临床经过，减少或避免额外的干预（气管插管或机械通气等）。第32页,共56页，2024年2月25日，星期天产后PS预防性给药用药指征，一般认为包括以下情况：出生体重＜1000g或胎龄＜28周的极不成熟儿；产前未接受糖皮质激素促胎肺成熟者；证实胎儿存在肺成熟度差、PS缺乏者。也有学者认为用药指征为：出生体重＜1250g或胎龄＜32周的有可能发生RDS的高危早产儿。第33页,共56页，2024年2月25日，星期天产后PS预防性给药用药时机：最好在婴儿第一次呼吸前给药，但难以施行；产后15～30分钟内或在呼吸机开始通气前，较为实际。第34页,共56页，2024年2月25日，星期天二、治疗性给药：明确RDS诊断即给药；生后6小时内给药效果最好，一般不超过12小时，12～24小时或更晚给药临床疗效较差。治疗性给药的效果

减少需要机械通气的时间；

降低肺气压伤的发生；

使RDS所致死亡降低50%；

提高患儿耐受性。

PS用药指征与时机第35页,共56页，2024年2月25日，星期天气管内滴入：为目前常用方法。采用细鼻胃管经气管插管伸入气管分叉处快速注入，可同时改变体位。－－快速法从气管插管侧孔缓慢滴入肺内。－－慢速法PS用药方法第36页,共56页，2024年2月25日，星期天用药前准备第37页,共56页，2024年2月25日，星期天用药前准备使用前放入温床(<35℃),复温5-10min呈蓬松状即可使用第38页,共56页，2024年2月25日，星期天用药前准备无菌注射器注入2ml无菌注射用水进行复溶轻轻摇动，请勿用力以免产生气泡，影响药物抽取第39页,共56页，2024年2月25日，星期天用药前准备使用无菌注射器抽取药液第40页,共56页，2024年2月25日，星期天气管内注入药液第41页,共56页，2024年2月25日，星期天气管内注入药液第42页,共56页，2024年2月25日，星期天是否改变体位？沿气管插管一次性注入PS，不变换体位,5分钟之内两肺分布均匀，减少对患儿的搬动，减少脑出血的风险Werneretal第43页,共56页，2024年2月25日，星期天气管内持续滴注：即将需要剂量在1/2至2小时内持续气管内滴注。PS用药方法第44页,共56页，2024年2月25日，星期天雾化吸入法：尚处于实验阶段。将PS制剂5ml/kg（100mg/kg）置于雾化器中，试用于动物和成人ARDS取得较好效果。PS用药方法第45页,共56页，2024年2月25日，星期天雾化吸入法的优点：肺内分布均匀，小于5μl的微粒易达气液界面；避免大量液体团块一次进入肺内对肺的损害。雾化吸入法的缺点：气雾剂易沉淀失效；需较长时间才能给足治疗剂量；肺部病变程度不同，气雾剂分布差异。PS用药方法第46页,共56页，2024年2月25日，星期天羊水内给药法（IAS）：在超声引导下行羊膜腔穿刺，抽出一定量羊水后，将所需量PS在靠近胎儿鼻腔的位置注入羊膜腔内；采用光纤镜行羊膜腔穿刺，在直视下将PS注入口咽部。在进行IAS时，可给孕妇静注氨茶碱以兴奋胎儿呼吸运动，促进PS吸入。PS用药方法第47页,共56页，2024年2月25日，星期天产后预防性给药剂量与治疗剂量：一般剂量为50～200mg/kg，多采用100mg/kg，临床疗效良好。产前预防性给药剂量：80mg/kgPS用药剂量第48页,共56页，2024年2月25日，星期天

给予首剂PS后6～12小时，若患儿病情需要可重复给药，最多可应用3～4次，但一般给予1～2次即可。

重复用药指标：MAP＞7cmH2OFiO2＞0.3PS用药次数第49页,共56页，2024年2月25日，星期天观察有无气道堵塞的表现：

早期出现可加压给氧

后期出现可吸痰无气道堵塞表现，一般在用PS后6小时内不吸痰。观察HR、RR、BP变化。肤色、胸廓运动、TcSO2及血气变化，及时调整呼吸机参数。复查血气及胸部X线片。注意防治并发症。对PS反应不良：约20%应用PS后的临床观察第50页,共56页，2024年2月25日，星期天对PS反应不良的原因：极不成熟早产儿肺结构发育不成熟；合并其它疾病，如肺炎、肺发育不良；围产期窒息；肺损伤或肺水肿，炎性蛋