药理学药物代谢动力学

药理学药物代谢动力学药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章第六节第2页,共83页，2024年2月25日，星期天

血浆药物浓度下降一半所需的时间。一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5

C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变第3页,共83页，2024年2月25日，星期天意义：1.按一级动力学消除t1/2为一常数2.根据t1/2可参考确定给药的间隔时间3.按一级动力学消除的药物，经5个t1/2后体内药物基本消除干净。4.按1个t1/2给药一次，经5个t1/2可基本达到稳态血药浓度。5.肾功不良者，t1/2可延长。第4页,共83页，2024年2月25日，星期天第5页,共83页，2024年2月25日，星期天按零级动力学消除：

t1/2=0.5C0/k0

零级动力学消除药物的血浆半衰期与浆药物的初始浓度呈正比。第6页,共83页，2024年2月25日，星期天机体器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内多少容积血浆中的所含药物被机体清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它

CL=A/AUC0-

（A，体内药物总量）二、消除率（Clearance，CL）

第7页,共83页，2024年2月25日，星期天药物在体内达到动态平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需体液容积。与血药浓度的比值。

Vd＝A／C0

三、表观分布容积（Volumeofdistribution）其本身不代表真正的容积，无直接的生理学意义，反映：

（1）药物分布的广泛程度。

（2）药物与组织结合的程度。

第8页,共83页，2024年2月25日，星期天（1）Vd大的药物：与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液及组织间液。

（2）Vd小的药物：与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。

Vd为3～5L，可能主要分布在血液，与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松。

Vd为10～20L，主要分布在血浆和细胞外液，不易通过细胞膜，无法分布于细胞内液，如溴化物和碘化物等。

Vd为40L，分布于细胞内、外液，在体内的分布较广，如安替比林。

Vd非常大，可达到100～200L，远远超过了体液的总容积，药物在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠大量分布于脂肪组织，而131碘可大量浓集于甲状腺。Vd的临床应用意义第9页,共83页，2024年2月25日，星期天

药物经血管外给药后吸收进入全身血液循环的相对量四、生物利用度（Bioavailability）

绝对生物利用度：F=

100%

AUC血管外AUC静注

不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%

相对生物利用度：第10页,共83页，2024年2月25日，星期天同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品生物等效性第11页,共83页，2024年2月25日，星期天第三章药物效应动力学

pharmacodynamics

药理学教研室曲梅花

e-mail:qumeihua@Office:科技楼C404第12页,共83页，2024年2月25日，星期天内容提要

1.药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。

2.药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。

3.药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。第13页,共83页，2024年2月25日，星期天药物的基本作用BasicfunctionofDrugs第一节

第14页,共83页，2024年2月25日，星期天一、药物作用与药理效应

1.药物作用（drugaction）:

是指药物对机体的初始作用2.药理效应（pharmacologicaleffect）：是指药物作用的结果，是机体功能水平的改变。关系：药物作用—因；药理效应—果

BP↑

-RNE第15页,共83页，2024年2月25日，星期天3.表现：兴奋：功能的增强，如心率加快，血压升高；

抑制：功能的减弱，如阿司匹林退热，苯二氮类药物镇静、催眠作用。4.药物的特异性：多数药物是通过化学反应而产生的药理效应，而特异性反应常与药物化学机构有关。（阿托品阻断M-R）5.药物作用选择性：有些药物可影响机体的多种功能，而有些药物只影响少数或某种功能。第16页,共83页，2024年2月25日，星期天二、治疗效果（therapeuticeffect）：

指药物作用的结果有利于改变病人的生理生化功能或病理过程，使患者的机体恢复正常。

1.对因治疗：消除原发致病因子

2.对症治疗：改善疾病症状

急则治其标，缓则治其本。对因治疗可以根除病因；对症治疗可解除患者痛苦，维持生命指征，赢得对因治疗的时间。两种治疗相辅相成，不可偏废。

第17页,共83页，2024年2月25日，星期天

凡与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应统称为药物的不良反应。不包括药物过量、药物滥用和治疗错误。

是药物固有的作用和药物相互作用的结果。

包括副作用、毒性反应、后遗反应、停药反应、变态反应、特异质反应。三、不良反应（adversereaction)：第18页,共83页，2024年2月25日，星期天副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突变作用(mutagenesis后遗效应(residualeffect)变态反应(allergicreaction)特异质反应(idiosyncraticreaction)特殊毒性2024/5/2第19页,共83页，2024年2月25日，星期天1.副反应（sidereaction）：由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应作为治疗目的时，其他效应就成为副反应（副作用）。●特点：

●治疗剂量下发生的●

药物固有的作用，不可避免●可预知，与治疗作用互相转化例如：阿托品，用于解除胃肠痉挛时，会引起口干、心悸、便秘等副作用。

第20页,共83页，2024年2月25日，星期天212.毒性反应(toxicreaction)药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒长期应用引起的毒性反应称慢性中毒2024/5/2第21页,共83页，2024年2月25日，星期天22特殊毒性是药物引起的三种特殊毒性。2024/5/2致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（teratogenesis）致突变作用（mutagenesis）

第22页,共83页，2024年2月25日，星期天23“反应停”致“海豹肢畸形儿”2024/5/2第23页,共83页，2024年2月25日，星期天243.后遗效应(residualeffect)指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时，残存的药理效应。有些后遗效应是。有些后遗效应是

。2024/5/2巴比妥类催眠药物在次晨引起的宿醉现象

短暂的

较持久的肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退第24页,共83页，2024年2月25日，星期天25

4.停药反应（withdrawaleffect)突然停药后原有的疾病加剧。2024/5/2可乐定降血压，停药次日血压明显升高

第25页,共83页，2024年2月25日，星期天5.变态反应(allergicreaction)

也称过敏反应(hypersensitivereaction)，是机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应，由免疫系统介导。262024/5/2第26页,共83页，2024年2月25日，星期天6.特异质反应(idiosyncraticreaction)是药物引起的一类遗传学性异常反应，发生在有遗传性药物代谢或反应变异的个体。少数特异质患者对某些药物反应特别敏感。可能表现：对低剂量药物有极高的敏感性；对大剂量药物极不敏感。红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺损者服用伯氨喹时可发生严重的溶血性贫血

VitK环氧化物还原酶变异者对华法林的抗凝血作用耐受

272024/5/2第27页,共83页，2024年2月25日，星期天归纳总结副作用、毒性反应、过敏反应类型药理作用剂量预知性副作用有关治疗量可预知毒性反应有关中毒剂量可预知过敏反应无关很小剂量不可预知第28页,共83页，2024年2月25日，星期天

药物两重性，利弊并存必须权衡，正确应用第29页,共83页，2024年2月25日，星期天

药物剂量与效应关系Dose-effectrelationship第二

节

第30页,共83页，2024年2月25日，星期天量效关系（dose-effectrelationship)：药理效应与剂量在一定范围内成比例。量反应量效关系：可用量效曲线表示：

以药物的效应强度为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标作图，则得到直方双曲线；

将药物浓度或剂量改用对数值作图，则呈典型的S形曲线，这就是通常所说的量效曲线第31页,共83页，2024年2月25日，星期天

药物剂量-效应关系量效关系（Dose-effectRelationship）

药理效应与剂量在一定范围内呈比例关系量-效曲线表示：直方双曲线：C对称“S”型曲线：lgC

E(%)10050EC500102030EmaxE(%)100500logC0.111030pD2第32页,共83页，2024年2月25日，星期天（1）量反应量—效曲线：药理效应的强弱指标是以数量的连续增减来表示。E(%)10050EC500102030EmaxE(%)100500logC0.111030pD2第33页,共83页，2024年2月25日，星期天●最小有效量●最大效应(Emax）：继续增加药物剂量而效应不再继续上升时，这一药理效应的极限称Emax。

E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin第34页,共83页，2024年2月25日，星期天●半最大效应浓度（EC50）：引起50%最大效应的药物浓度。E(%)10050EC500102030EmaxE(%)100500logC0.111030pD2第35页,共83页，2024年2月25日，星期天效能定义：最大效应（Emax）。效能与临床疗效有关反映药物的内在活性。效价强度：能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量。反映药物与受体的亲和力。值（剂量）越小，强度越大。

药物的效能与效价含义完全不同，二者并不平行。

第36页,共83页，2024年2月25日，星期天第37页,共83页，2024年2月25日，星期天(2)质反应量—效曲线：药物效应指标，只能用全或无，阳性或阴性来表示。质反应如果用累加阳性率与对数剂量（或浓度）作图，也呈典型的对称S形量效曲线第38页,共83页，2024年2月25日，星期天（3）药物的安全性评价半数有效量（medianeffectivedose,ED50）半数致死量（medianlethaldose,LD50）第39页,共83页，2024年2月25日，星期天药物的安全范围(marginofsafety):ED95--LD5间距治疗指数（therapeuticindex）TI=LD50/ED50第40页,共83页，2024年2月25日，星期天剂量：药物所用的分量。最小有效量：出现疗效所需的最小剂量。

治疗量：在最小有效量和最小中毒量之间，可产生期望的疗效、而又不易中毒的剂量。

极量：达到最大治疗作用，但尚未引起毒性反应的剂量。超过了极量即可能中毒。对某些作用强烈或毒性较大的药物，在使用时应注意其极量。

最小中毒量：开始出现中毒性反应的最小剂量。

中毒量：超过最小中毒量引起毒性反应的剂量。

半数中毒量：引起半数动物中毒的剂量。

半数致死量：引起半数动物死亡的剂量。第41页,共83页，2024年2月25日，星期天剂量概念剂量最小中毒量最小致死量最小有效量无效量常用治疗量中毒量致死量极量半数有效量ED50半数中毒量TD50半数致死量LD50第42页,共83页，2024年2月25日，星期天药物与受体DrugandReceptor第三

节

第43页,共83页，2024年2月25日，星期天药物的作用机制受体、酶、离子通道、核酸、基因等。

第44页,共83页，2024年2月25日，星期天●一、受体的由来

1878年提出受体假说Receptor:

Amacromolecularcomponentofacellwithwhichadruginteractstoproducearesponse.Usuallyaprotein第45页,共83页，2024年2月25日，星期天二.受体的概念和特性1.受体(receptorR)

内源性:神经递质2.配体外源性:药物第46页,共83页，2024年2月25日，星期天特性：特异性；灵敏性；饱和性；可逆性；多样性功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导信息放大系统生理、药理学反应Receptor内源性配体药物第47页,共83页，2024年2月25日，星期天三、受体与药物的相互作用

●受体药物反应动力学

1.药物与受体的相互作用的规律：

K1D+R====DR→E

K2第48页,共83页，2024年2月25日，星期天2.KD：反应达到平衡时的解离常数（药物与受体结合一半时所需要的药物剂量）第49页,共83页，2024年2月25日，星期天●意义：①

KD表示药物与受体的亲和力，当KD越大时药物与受体的亲和力越小，成反比关系。②KD的负对数即为亲和力指数“pD2”

pD2=-logKD

，pD2值越大，药物与受体的亲和力越大，成正比关系。第50页,共83页，2024年2月25日，星期天3.药物与受体结合产生效应的条件：●有亲和力（KD或pD2）●有内在活性(α)“α”是决定药物与R结合时产生效应大小的性质。通常0≤α≤1

第51页,共83页，2024年2月25日，星期天（一）激动药

（二）拮抗药：

四.作用于受体的药物分类1.竞争性拮抗药2.非竞争性拮抗药第52页,共83页，2024年2月25日，星期天

激动药：

特点：与R既有亲和力又有内在活性

（1）完全激动药：（α=1）（2）部分激动药：（α＜1）第53页,共83页，2024年2月25日，星期天

竞争性拮抗药：特点：药物与R的结合是可逆的可使激动药的量效曲线平行右移，最大效应不变作用强度可用拮抗参数“pA2”表示第54页,共83页，2024年2月25日，星期天激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药

LogCE竞争性拮抗药第55页,共83页，2024年2月25日，星期天pA2：当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。

pA2越大，拮抗作用越强。第56页,共83页，2024年2月25日，星期天

非竞争性拮抗药：特点：①降低最大效能。②可使激动药的量效曲线右移压低。第57页,共83页，2024年2月25日，星期天非竞争性拮抗药第58页,共83页，2024年2月25日，星期天激动药＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药ELogC第59页,共83页，2024年2月25日，星期天Signaltransductionenzymelinked(multipleactions)ionchannellinked(speedy)Gproteinlinked(amplifier)

nuclear(gene)linked(longlasting)五、受体类型第60页,共83页，2024年2月25日，星期天

第61页,共83页，2024年2月25日，星期天Gprotein-linkedreceptorsTyrosine-kinasereceptorsIonchannel

receptorsIntracellularreceptorsSecondmessengersTypeofreceptors第62页,共83页，2024年2月25日，星期天（一）G蛋白偶联R第63页,共83页，2024年2月25日，星期天

（二）配体门控离子通道型R第64页,共83页，2024年2月25日，星期天（三）酪氨酸激酶R：第65页,共83页，2024年2月25日，星期天（四）细胞内R：（五）其他酶类R：心房肽-R第66页,共83页，2024年2月25日，星期天Twobenefitsofasignal-transductionpathway 1. Signalamplification 2. Signalspecificity第67页,共83页，2024年2月25日，星期天SignalamplificationAmplificationAmplificationAmplificationNoamplificationNoamplificationReceptorG-proteinAdenylylcyclaseCycliccAMPProteinkinasesPhosphatestranferredtotargetproteinsResultsinatremendousincreaseinthepotencyoftheinitialsignalpermitsprecisecontrolofcellbehavior10-10MAdrinblood

bloodglucoselevelsby50%第68页,共83页，2024年2月25日，星期天Signal(Receptor)Specificity

第69页,共83页，2024年2月25日，星期天六、细胞内信号转导第一信使第二信使

cAMP；cGMP；（DAG）（IP3）；Ca2+第三信使生长因子、转化因子第70页,共83页，2024年2月25日，星期天七、受体的调节1.受体脱敏：长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性降低的现象。

2.受体增敏：因受体激动药水平降低或长期应用受体拮抗药而造成的受体的敏感性增强的现象。

第71页,共83页，2024年2月25日，星期天第四章影响药物效应的因素

FactorsAffectingDrugResponse第72页,共83页，2024年2月25日，星期天药物方面的因素PharmaceuticalFactors机体方面的因素BiologicalFactors内容提要第73页,共83页，2024年2月25日，星期天药物方面的因素PharmaceuticalFactors第一节

第74页,共83页，2024年2月25日，星期天1.药物剂型和给药途径2.联合用药与药物相互作用（1）药代动力学性药物相互作用：阿司匹林+香豆素类

血浆蛋白结合

出血；药物代谢的诱导和抑制引起。（2）药效动力学性药物相互作用：生理性拮抗和协同咖啡因+催眠药

兴奋或镇静作用

受体水平的拮抗和协同

阻滞剂+Adr

高