药物分析第十一章制剂课件

药物分析第十一章制剂课件1、制剂分析的特点2、制剂分析结果的计算3、附加成份对活性成分含量测定的干扰及排除4、复方制剂分析的特点，掌握其基本分析示例第十一章主要内容第2页,共82页，2024年2月25日，星期天第一节药物制剂分析的特点为了防治和诊断疾病的需要；保证药物用法和用量的准确；增强药物的稳定性；为了药物使用、贮存和运输的方便；延长药物的生物利用度；降低药物的毒性和副作用。药物制成制剂的目的一、第3页,共82页，2024年2月25日，星期天

制剂分析就是利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行的检验分析。二、制剂及制剂分析（一）定义

所谓药物制剂，从狭义上来讲，就是药物的剂型，如针剂、片剂、膏剂、汤剂等等，从广义上来讲是临床和药店出售的药品。第4页,共82页，2024年2月25日，星期天符合质量标准的原料药赋形剂、稀释剂附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）不同制剂第5页,共82页，2024年2月25日，星期天中国药典（2000年版）二部（18种）片剂胶囊剂滴眼剂露剂膜剂注射剂软膏剂茶剂酊剂眼膏剂气雾剂乳剂栓剂滴丸剂糖浆剂混悬剂口服溶液剂（口服剂）颗粒剂第6页,共82页，2024年2月25日，星期天1.检验项目和要求不同

制剂分析的特点（与原料药的区别）（二）第7页,共82页，2024年2月25日，星期天例VitC

原料制剂（片）[性状]熔点，比旋度外观颜色[鉴别]化学法，IR化学法[检查]溶液的澄清度与颜色溶液的颜色炽灼残渣重量差异铁，铜，重金属崩解时限[含量测定]碘量法碘量法第8页,共82页，2024年2月25日，星期天一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。如：应检查盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”,阿司匹林片“水杨酸”。第9页,共82页，2024年2月25日，星期天阿司匹林原料药“水杨酸”≤0.1%阿司匹林片“水杨酸”≤0.3%2.杂质限量的要求不同第10页,共82页，2024年2月25日，星期天3.含量表示方法及合格范围不同%标示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0红霉素≥920单位/g90.0～110.0片剂原料药物第11页,共82页，2024年2月25日，星期天4.干扰组分不同

(要求方法具有一定的专属性)附加成份赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂、调味剂复方制剂碘胺甲恶唑甲氧苄氨嘧啶原料药干扰组分少;制剂药干扰组分多复方磺胺甲恶唑第12页,共82页，2024年2月25日，星期天盐酸氯丙嗪（含量测定）原料：非水滴定法片剂：UV法(λ测

254nm)

注射剂：UV法(λ测

306nm)第13页,共82页，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品（含量测定）原料：非水滴定法---含量高片剂注射剂酸性染料比色法---含量低5.主要成分含量不同

(要求方法具有一定的灵敏度)第14页,共82页，2024年2月25日，星期天制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度.第15页,共82页，2024年2月25日，星期天6.含量测定结果的计算方法不同原料药：百分含量＝m测得量m取样量×100％第16页,共82页，2024年2月25日，星期天片剂：标示量的百分含量每片含量×100％＝标示量m测得量m取样量×100％＝×平均片重标示量第17页,共82页，2024年2月25日，星期天第二节片剂和注射剂的分析常规检查项目一、（一）片剂

片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂。第18页,共82页，2024年2月25日，星期天包衣片光亮度色泽均匀度包衣完整性1.性状色泽光洁度片形完整性硬度素片要求：外观完整光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。第19页,共82页，2024年2月25日，星期天

例

取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。片剂的检查:第20页,共82页，2024年2月25日，星期天≤0.3g/片±7.5%＞0.3g/片±5.0%（1）规定2.重量差异定义每片重量与平均重量之差。糖衣片、薄膜衣片应在包衣前检查。第21页,共82页，2024年2月25日，星期天（3）规定：超出限度的片数≤2片超出限度1倍的片数≤1片（2）方法第22页,共82页，2024年2月25日，星期天

3.崩解时限（1）定义：固体制剂在规定的介质中崩解溶散至

≤2mm的碎粒（或溶化、软化）所需的时间。第23页,共82页，2024年2月25日，星期天素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′肠溶衣片=120′完整(盐酸液)≤60′崩解(缓冲液)（2）规定：泡腾片≤5′（15~25℃）（3）方法用崩解仪测定：不合格时另取6片复测。第24页,共82页，2024年2月25日，星期天泡腾片是近年来国外开发应用的一种新颖片剂。它与普通片剂的不同之处，就在于它还含有泡腾崩解剂，当泡腾片放入饮水中之后，在泡腾崩解剂的作用下，即刻产生大量气泡（二氧化碳），使片剂迅速崩解和融化，有时崩解产生的气泡还会使药片在水中上下翻滚，加速其崩解和融化。片剂崩解时产生的二氧化碳部分溶解于饮水中，使饮水喝入口中时有汽水般的美感。第25页,共82页，2024年2月25日，星期天4.微生物限度规定:药典附录微生物检定法细菌≤1000个/g。霉菌≤100个/g。大肠杆菌不得检出。第26页,共82页，2024年2月25日，星期天（二）注射剂液体制剂—用干燥注射器抽取检查。1.装量检查装量不得少于其规定的装量差异。无菌粉末—检查用5瓶，复查用10瓶。用分析天平精密称定。第27页,共82页，2024年2月25日，星期天液体制剂卫生部《澄清度检查细则和判断标准》用伞棚式装置检查。[WS1-362(B-121)-91]2.澄清度检查3.无菌检查：微生物检定法。4.pH检查：用pH计检定。5.热原或细菌内毒素检查—只检查其中一项。第28页,共82页，2024年2月25日，星期天

伞棚式装置：检查灯采用57cm、直径3.8cm、20W的青光日光灯做光源。灯座采用伞棚式装置，可两面使用。背景为不反光的黑色，底部为全反光的白色，以便检查有色异物。检查时取供试品置检查灯下，距光源约20cm处，先与黑色背景，再与白色背景对照，用手持安瓿颈部，轻轻翻动药液，在与供试品同高的位置，相距约15-20cm处，用目检视，应符合药典对澄明度检查判断标准的规定。

第29页,共82页，2024年2月25日，星期天热原—药品中含有的能引起体温升高的杂质。细菌内毒素—细菌细胞壁的组分，由脂多糖组成。热原主要来源于细菌内毒素，内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。中国药典采用“家兔法”检查热原。细菌内毒素的检查方法见教材。6.不溶性微粒检查：见教材。第30页,共82页，2024年2月25日，星期天二、片剂含量均匀度检查和溶出度测定（一）含量均匀度检查1.定义含量均匀度：小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度。凡检查此项的制剂不再检查重量差异。第31页,共82页，2024年2月25日，星期天2.方法与计算

用规定的含量测定方法分别测定10片（个）药物，计算每片（个）的含量Xi，然后计算

A+1.8S=？S=标准偏差二次抽检法，以标示量为参照值第32页,共82页，2024年2月25日，星期天3.判断标准（1）A+1.8S≤15.0另取20片复试.A+1.45S≤15.0（若改变限度，则改15.0）符合规定不符合规定符合规定（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0第33页,共82页，2024年2月25日，星期天项目

重量差异试验含量均匀度适用范围普通片剂(混合均匀)小剂量片剂或较难混合均匀者检查指标片重差异每片含量偏离标示量的程度特点简便快速准确第34页,共82页，2024年2月25日，星期天（二）溶出度检查1.定义（释放度、溶出速率）

在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法。主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂。第35页,共82页，2024年2月25日，星期天2.方法

取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，37±0.5℃恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量.3.计算每片（个）溶出量相当于标示量的%.第36页,共82页，2024年2月25日，星期天4.判断标准：(1)6片的溶出量均≥Q符合规定(2)Q＞仅1片＞Q-10%

且平均溶出量≥Q符合规定(3)有1片＜Q-10%

另取6片复试：12片中仅2片＜Q-10%

且平均溶出量≥Q符合规定Q---溶出量的最低规定限度。第37页,共82页，2024年2月25日，星期天注射剂中不溶性微粒和油溶剂的检查三、（一）注射剂中不溶性微粒的检查静脉滴注用注射液（装量＞100ml）第38页,共82页，2024年2月25日，星期天（二）注射剂中油溶剂的检查酸值≤0.56碘值79~128皂化值185~200以植物油为溶剂第39页,共82页，2024年2月25日，星期天第三节药物制剂中常见附加剂的干扰及其排除片剂中常见赋形剂的干扰和排除一、（一）糖类---增味剂干扰:氧化还原滴定排除:改用氧化电位稍低的氧化剂第40页,共82页，2024年2月25日，星期天（二）1.

干扰配位滴定法OH-硬脂酸镁---润滑剂排除方法:（1）掩蔽---例如在硫酸奎宁片含量测定中加入EDTA：第41页,共82页，2024年2月25日，星期天被测离子适宜pH指示剂

Al3+5～6二甲酚橙

Bi3+2～3儿茶酚紫

Mg2+9.7～12络黑TpH＜9Mg2+不与EDTA反应

pH＞12Mg2+Mg(OH)2（2）改变滴定酸度或指示剂第42页,共82页，2024年2月25日，星期天2.干扰非水溶液滴定法

排除方法:（1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）Mg第43页,共82页，2024年2月25日，星期天（2）提取分离法USP提取第44页,共82页，2024年2月25日，星期天（4）蒸馏法（3）UV法硬脂酸镁无UV吸收BP△第45页,共82页，2024年2月25日，星期天（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等1过滤法水溶性药物2提取分离法第46页,共82页，2024年2月25日，星期天二、注射剂中常见附加剂的干扰和排除pH值调节剂酸，碱渗透压调节剂氯化钠增溶剂钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂亚硫酸钠等止痛剂苯甲醇（防腐剂）抑菌剂三氯叔丁醇，苯酚各种附加成份第47页,共82页，2024年2月25日，星期天主药量大，附加成份干扰少---容量法或重量法测定主药可溶于有机溶剂---有机溶剂提取后测定主药量少---光谱法或色谱法测定测定方法的选择原则：第48页,共82页，2024年2月25日，星期天（一）抗氧剂Na2SO3NaHSO3Na2S2O3

Na2S2O5VitC例VitC盐酸异丙嗪

盐酸氯丙嗪

干扰1UV法第49页,共82页，2024年2月25日，星期天第50页,共82页，2024年2月25日，星期天碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法氧化还原反应干扰2第51页,共82页，2024年2月25日，星期天排除1加掩蔽剂丙酮或甲醛NaHSO3CH3CH3CSO3NaOHCH3COCH3HHCOCHHSO3NaOH第52页,共82页，2024年2月25日，星期天注甲醛亦是还原剂，作掩蔽剂时，宜选氧化电位低的氧化剂测定。第53页,共82页，2024年2月25日，星期天△△△△排除2加酸分解法使抗氧剂分解

第54页,共82页，2024年2月25日，星期天排除3加弱氧化剂法H2O2、HNO3第55页,共82页，2024年2月25日，星期天排除4提取分离法排除5改用其他方法测定如UV法原料溴量法注射液UV法(含焦亚硫酸钠)例重酒石酸间羟胺药物的测定第56页,共82页，2024年2月25日，星期天（二）等渗溶液Na+

对离子交换法有干扰。Cl-对银量法有干扰。复方乳酸钠注射液例第57页,共82页，2024年2月25日，星期天（三）溶剂油油中杂质甾醇、三萜类有UV吸收。干扰排除（1）主药量大，取样量少；稀释后直接测定（以空白溶剂油作空白对照）；（2）柱色谱或TLC法分离后测定；（3）提取后HPLC法测定；（4）容量法测定。第58页,共82页，2024年2月25日，星期天丙酸睾酮注射液含量测定USP（21）柱色谱——UV法ChP（2000）甲醇提取——HPLC法例例碘化油注射液含量测定△黄体酮注射液含量测定ChP（2000）甲醇提取——HPLC法例第59页,共82页，2024年2月25日，星期天（四）其他1.稳定剂例10%葡萄糖酸钙注射液

干扰配位滴定法措施*规定加入量≤5.0%含钙量；*规定本品含葡萄糖酸钙量应为标示量的97.0～107.0%.氢氧化钙、乳酸第60页,共82页，2024年2月25日，星期天2、防腐剂苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干扰UV法氧化还原滴定法酸碱滴定法第61页,共82页，2024年2月25日，星期天3、溶剂水干扰非水溶液滴定法排除药物遇热稳定时蒸干后测定药物遇热会分解有机溶剂提取后测定第62页,共82页，2024年2月25日，星期天复方制剂为含有两种或两种以上有效成分的制剂。主要分析途径：不经分离，直接测定

—要求各成分互不干扰；经适当处理或分离后测定

—各成分间干扰较大；第四节复方制剂分析第63页,共82页，2024年2月25日，星期天一、不经分离直接测定法（一）在不同条件下采用同一种测定法例：复方氢氧化铝片的含量测定处方：氧化铝245g

三硅酸镁105g

颠茄流浸膏2.6ml

制成1000片第64页,共82页，2024年2月25日，星期天

氧化铝的测定：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量，加盐酸2ml与水50ml，煮沸，放冷，滤过，残渣用水洗涤；合并滤液与洗液，滴加氨试液至恰析出沉淀，再滴加盐酸，使沉淀恰溶解，加醋酸－醋酸铵缓冲液（pH6.0）10ml，精密加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用锌滴定液滴定。第65页,共82页，2024年2月25日，星期天

氧化镁的测定：精密称取上述细粉适量，加盐酸2ml与水50ml，加热煮沸，加甲基红指示液1滴，滴加氨试液至黄色，再继续煮沸5min，趁热过滤，残渣用2％氯化铵30ml洗涤；合并滤液与洗液，放冷，加氨试液10ml与三乙醇胺5ml，加络黑T指示液，用EDTA滴定液滴定。第66页,共82页，2024年2月25日，星期天M+YMYKMY=Al3+KMY16.11Mg2+KMY8.64pH4.5时，EDTA只滴定Al3+pH6.2时，Al3+Al(OH)

↓

pH10时,EDTA滴定的是Mg2+第67页,共82页，2024年2月25日，星期天（二）不同分析方法测定后通过简单计算求得各自的含量。例：复方碘口服液的含量测定处方：碘50g

碘化钾100g

水适量制成1000ml第68页,共82页，2024年2月25日，星期天碘的测定：精密量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸钠滴定液滴定至溶液无色。碘化钾的测定：取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml与曙红钠指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黄色转变为玫瑰红色，取（VAgNO3－VNa2S2O3）计算。相当于测碘时产生的I-第69页,共82页，2024年2月25日，星期天（三）采用专属性较强的方法测定

各组分的含量

例：葡萄糖氯化钠注射液的测定：用旋光分光光度法测葡萄糖的含量；用银量法测NaCl的含量。第70页,共82页，2024年2月25日，星期天

差示分光光度法双波长和三波长分光光度法联立方程法吸收度比值法导数分光光度法正交函数分光光度法（四）计算分光光度法第71页,共82页，2024年2月25日，星期天二、经分离后测定各成分的含量常用的分离手段：提取分离法色谱法：柱色谱、TLC、HPLCGC第72页,共82页，2024年2月25日，星期天（一）提取分离后分别测定以复方阿司匹林片为例：阿司匹林非那西丁咖啡因第73页,共82页，2024年2月25日，星期天

药物阿司匹林非那西丁咖啡因性质酸性水中不溶中性水中不溶弱碱性溶于稀酸方法两步滴定法亚硝酸钠滴定法剩余碘量法第74页,共82页，2024年2月25日，星期天（二）柱分配色谱－UV法（三）TLC－薄层扫描（四）HPLC

复方制剂的常用方法（五）GC思考题第75页,共82页，2024年2月25日，星期天１药物制剂的检查中

A、杂质检查项目应与原料药的检查项相同

B、杂质检查项目应与辅料的检查项相同

C、杂质检查主要是检查制剂生产、贮存过程中引入或产生的杂质

D、不再进行杂质检查

E、除杂质检查外还应进行制剂学方面的有关检查第76页,共82页，2024年2月25日，星期天2．片剂中含有硬脂酸镁(润滑剂)干扰配位滴定法和非水滴定法测定其含量，消除的方法为：

A．加入Na2CO3溶液

B．加无