作用于血液及造血器官的药物

关于作用于血液及造血器官的药物教学要求(一)掌握肝素、铁剂、叶酸及维生素Ｂ12的作用及应用。(二)熟悉华法林、链激酶、维生素Ｋ、右旋糖酐的作用及应用。(三)了解其它药物。第2页,共56页，2024年2月25日，星期天包括:抗凝血药抗血小板药纤维蛋白溶解药促凝血药抗贫血药造血生长因子药血容量扩充药第3页,共56页，2024年2月25日，星期天第一节抗凝血药血液凝固过程第4页,共56页，2024年2月25日，星期天肝素（heparin）[化学结构与来源]来源：

最早肝脏中发现，猪小肠粘膜、牛肝、肺中提取。存在于肥大细胞、血浆、血管内皮细胞。化学结构：

D—葡糖醛酸和D葡糖胺、L-艾杜糖醛酸交替排列成的粘多糖硫酸酯。分子量为5—30kDa，平均12kDa结构特点：1.带大量负电荷2.强酸性第5页,共56页，2024年2月25日，星期天体内过程口服无效，不肌注（血肿）可静脉；皮下给药80％与血浆蛋白结合单核－巨噬细胞系统破坏不通过胸膜、腹膜、胎盘屏障、不经乳汁分泌，也不透过透析膜第6页,共56页，2024年2月25日，星期天[药理作用]

1.抗凝作用机制：血浆中凝血酶抑制物—抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ),与凝血酶等形成复合物，灭活凝血酶（Ⅱa）及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子。肝素+ATⅢ→复合物，加速（千倍）灭活作用。抗凝作用与其分子量呈正相关。第7页,共56页，2024年2月25日，星期天精氨酸反应中心赖氨酸肝素IIaIXaXaXIaXIIa丝氨酸活性中心肝素的药理作用机制

AT-III肝素第8页,共56页，2024年2月25日，星期天AT-IIIIXa/IIa肝素肝素AT-IIIXaAT-IIIXa肝素、LMWH和AT-III及凝血因子的作用LMWH第9页,共56页，2024年2月25日，星期天抗凝作用特点1.体内、体外均有强大抗凝作用（灭活多种凝血因子），迅速（静脉立即作用）2.可逆结合，反复利用3.口服无效：带有大量负电荷，极性大，静脉注射第10页,共56页，2024年2月25日，星期天2.抑制血小板聚集3.抗动脉粥样硬化

降脂：促进脂蛋白脂肪酶释放，水解乳糜微粒和VLDL

保护动脉内皮作用

抗血管内膜增生4.其他作用：抗补体、降低血液粘稠度、抗炎第11页,共56页，2024年2月25日，星期天[临床应用]1．血栓栓塞性疾病

防治血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。

2．弥漫性血管内凝血（DIC）

应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。

3．防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。4.体外抗凝

体外循环、血液透析。第12页,共56页，2024年2月25日，星期天[不良反应]1.自发性出血对抗:鱼精蛋白（低分子、强碱性）与酸性肝素形成复合物。1mg中和肝素100u.3.过敏（偶见）：药热、哮喘、荨麻疹。4.长期使用可逆性脱发、骨质疏松。2.血小板缺乏，早产及胎儿死亡。禁忌：出血性疾病、孕妇、肝、肾功能不全等第13页,共56页，2024年2月25日，星期天

低分子量肝素(LMWHs)

药物：依诺肝素、替地肝素特点：（1）抗因子Xa>IIa不必检测抗凝活性。（2）分子量小，与血小板因子4亲和力低，较少引起血小板减少，作用强，出血危险少（3）半衰期长，皮下注射200-300分钟，为肝素的2-4倍。应用：防止手术静脉血栓，急性心梗，不稳定型心

绞痛，血透等。第14页,共56页，2024年2月25日，星期天凝血酶抑制药水蛭素(hirudin)水蛭唾液中的抗凝成分强效、特异的凝血酶抑制剂。以1:1分子比直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性基因重组水蛭素(r—hirudin)作用与天然水蛭素相同。阿加曲斑（argtroban）:抑制凝血酶的蛋白水解，抑制纤蛋白交联并促其溶解等，防治血栓。安全范围窄。第15页,共56页，2024年2月25日，星期天香豆素类（coumarins）口服抗凝药常用药物：双香豆素、华法林（苄丙酮香豆素）、醋硝香豆素（新抗凝）。[体内过程]

华法林口服吸收快而完全，F100%，t1/2:40h，可维持2~5天。双香豆素口服吸收慢且不规则，几乎全部与血浆蛋白结合。主要在肝及肾中代谢。第16页,共56页，2024年2月25日，星期天[药理作用及机制]维生素K拮抗剂抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用；影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段。第17页,共56页，2024年2月25日，星期天CO2,O2g-羧化酶维生素K环氧化还原酶凝血因子II,VII,IX,X凝血因子IIa,VIIa,IXa,Xa氢醌型维生素K环氧型维生素K第18页,共56页，2024年2月25日，星期天

在羧化反应中，氢醌型维生素K被转为环氧型维生素K，后者在NADH作用下还原为氢醌型，继续参与羧化反应。维生素K缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类），因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。

γ-羧化酶第19页,共56页，2024年2月25日，星期天特点：体外无抗凝作用对已形成的凝血因子无抑制作用。抗凝作用出现时间较慢，需12～24小时后发挥作用，1～3天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持数天。第20页,共56页，2024年2月25日，星期天[临床应用]防治血栓栓塞性疾病。用于心肌梗死、风心病、心瓣膜手术等，防止血栓形成、扩大。急症合用肝素，1-3天后停肝素，口服维持。[不良反应]

自发性出血（5%）用VK对抗，必要时输血。第21页,共56页，2024年2月25日，星期天[药物相互作用]（1）食物中VK缺乏、广谱抗生素抑制肠道细菌，使VK合成减少，可使本类药物作用加强。（2）水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等抑制肝药酶使本类药物作用加强。（3）巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。第22页,共56页，2024年2月25日，星期天第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药使纤溶酶原断裂成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药(thrombo1yticdrugs)。治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用。一、纤维蛋白溶解药第23页,共56页，2024年2月25日，星期天链激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）来源：丙组β-溶血性链球菌培养液中蛋白质。抗体：链球菌感染，产生溶栓酶抗体（首次剂量加大—中和抗体）作用：SK+纤溶酶原→复合物↓纤溶酶原——纤溶酶→溶解血栓，对陈旧血栓无效（血栓<6h）。第24页,共56页，2024年2月25日，星期天应用：急性血栓病（肺栓塞、静脉血栓、心肌梗死）不良反应：1、诱发出血（抗纤溶酶药——对抗,严重者输血）2、过敏反应（因有抗原性），抗组胺药、糖皮质激素对抗。第25页,共56页，2024年2月25日，星期天尿激酶（urokinase,UK）来源：肾细胞合成，人尿中提取。应用：作用、用途与链激酶相同，无抗原性。用于链激酶过敏者（因价格贵）阿尼普酶（茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物,APSAC）链激酶以1:1分子比例与人赖-纤溶酶原形成的复合物作用特点：无血栓时作用很弱，有血栓时催化纤溶酶原→纤溶酶，溶栓。应用：急性心肌梗死（可大剂量静注，作用强）。第26页,共56页，2024年2月25日，星期天阿替普酶：组织纤溶酶原激活物（t-PA）1、内源性由血管内皮产生，可用DNA重组技术制备。2、选择性作用于血栓，纤溶酶原→纤溶酶，溶解血栓。对循环中纤溶酶原作用弱，相差数百倍。第27页,共56页，2024年2月25日，星期天二、纤维蛋白溶解抑制药氨甲环酸（止血环酸）、氨甲苯酸、6-氨基己酸[药理作用]竞争性对抗纤溶酶原激活因子，阻止纤溶酶原变成纤溶酶（高浓度也抑制纤溶酶活性）。[临床用途]用于纤溶酶活性增高引起的出血——如肺、肝、胰、脾、前列腺、甲状腺、子宫、肾上腺手术后止血。[不良反应]过量——可形成血栓诱发心肌梗塞。第28页,共56页，2024年2月25日，星期天第三节抗血小板药1、血小板可被多种生物因子，如ADP、凝血酶、AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活，导致聚集，促进血栓形成。2、血小板还合成、释放花生四烯酸，参与形成血栓素（TXA2），促进形成血栓。3、血小板激活后释放多种因子，参与动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛等病理过程。第29页,共56页，2024年2月25日，星期天抗血小板药：抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能的药物。分类：（1）抑制血小板代谢的药物：如阿司匹林、苯磺唑酮、苯酸咪唑等。（2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物。（3）凝血酶抑制药。（4）GPⅡb/Ⅲa受体阻断药。第30页,共56页，2024年2月25日，星期天一、抑制血小板代谢的药物（一）环氧酶抑制药阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸50-75mg抑制环加氧酶：1、在血小板:对酶不可逆性抑制,TXA2生成↓↓，抗血小板聚集。2、在血管内皮：前列环素（TXA2对抗物）↓，但对酶的抑制，可逆。防治血栓栓塞性疾病：急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、一过性脑缺血（再梗死率↓死亡率↓）。

第31页,共56页，2024年2月25日，星期天二、增加血小板内cAMP的药物双嘧达莫（潘生丁）作用：使cAMP↑作用机制（1）抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量；（2）激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性，使cAMP增多;（3）增强PGI2活性；（4）促进血管内皮细胞PGI2的生成。（5）轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成↓应用：防止血栓形成，常与华法林合用。

第32页,共56页，2024年2月25日，星期天三、阻碍ADP介导的血小板活化的药物噻氯匹定(ticlpidine)强效血小板抑制剂：能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。干扰血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板激活。

第33页,共56页，2024年2月25日，星期天应用：预防心肌梗死复发、一过性脑缺血、中风、不稳定心绞痛等。主要用于不宜用阿司匹林病人。

不良反应：抑制骨髓（1%）、各种血细胞减少。

第34页,共56页，2024年2月25日，星期天第四节促凝血药（止血药）维生素K(VitaminK)K1

来源于植物（苜蓿、波菜、西红柿等）

脂溶性K2

肠道细菌合成（鱼粉中提取）K3,K4

人工合成，水溶性。作用：参与合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，促进凝血。第35页,共56页，2024年2月25日，星期天[药理作用]

维生素K作为γ-羧化酶的辅酶参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的合成。这些因子上的谷氨酸残基必须在肝微粒体酶系统羧化酶的作用下形成9～12个γ-羧谷氨酸，才能使这些因子具有与Ca2+结合的能力，并连接磷脂表面和调节蛋白，从而使这些因子具有凝血活性。维生素K缺乏，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。

第36页,共56页，2024年2月25日，星期天[临床应用]1、维生素K缺乏引起的出血：(1)吸收障碍（阻塞性黄疸、胆瘘、长期腹泻）(2)合成不足（新生儿、早产儿出血、长用广谱抗生素）2、拮抗药——香豆素类、水杨酸类引起的出血。3、治疗敌鼠钠（香豆素类鼠药）4、胆石症及胆道蛔虫性胆绞痛（原理不明，但疗效优于阿托品）

第37页,共56页，2024年2月25日，星期天1、iv维生素K1过快面部潮红、出汗、胸闷血压骤降等。2、较大剂量K3——引起早产儿、新生儿高铁血红蛋白血症及溶血，3、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者也可诱发溶血。[不良反应]第38页,共56页，2024年2月25日，星期天第五节

抗贫血药及造血细胞生长因子贫血：红细胞或血红蛋白低于正常值。1、缺铁性贫血（低色素、小细胞贫血）——我国多见。2、巨幼红细胞性贫血—由于叶酸、维生素B12缺乏引起。3、再生障碍性贫血—骨髓造血机能受损所致(治疗困难)一、抗贫血药第39页,共56页，2024年2月25日，星期天铁剂硫酸亚铁(ferroussulfate)、构椽酸铁铵(ferricammoniumcitrate)和右旋糖苷铁(irondextran)等。铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶等不能缺少的成分。铁缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血，严重时也会影响儿童行为和学习能力。

第40页,共56页，2024年2月25日，星期天[体内过程]

口服铁剂以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。食物中血红蛋白、肌红蛋白中的铁，以血红素分子形式最易吸收，也不受饮食成分影响。非血红素铁和无机铁必须还原为Fe2+才能吸收，吸收很差，受饮食成分干扰。第41页,共56页，2024年2月25日，星期天

胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，防碍吸收。四环素等与铁络合，也不利铁吸收。第42页,共56页，2024年2月25日，星期天[药理作用]

铁是红细胞合成血红蛋白必不可少的原料，缺铁，血红蛋白——贫血[临床应用]

长期慢性失血——如钩虫病、痔疮、月经失血、上消化道出血、鼻出血、功能性子宫出血。(2)胃肠道对铁的吸收障碍—如胃酸缺乏、服用抗酸药、慢性腹泻。(3)机体对铁的需求量增加——如婴儿、孕妇。第43页,共56页，2024年2月25日，星期天[不良反应]1.口服刺激胃肠道，恶心、腹痛、腹泻（饭后可减轻），黑便(硫化铁)。2.慢性中毒：血色病(过多铁沉积脏器、皮肤)3.儿童急性中毒：误服1克以上——急性中毒,表现为坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。抢救:洗胃;胃内注射去铁胺(结合残存铁)。第44页,共56页，2024年2月25日，星期天叶酸（folicacid）由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成。广泛存在于动、植物性食品中。[药理作用]叶酸（叶酸还原酶）———二氢叶酸（二氢叶酸还原酶）——四氢叶酸———转运一碳基团——参与DNA合成。叶酸缺乏：DNA↓，Rbc分裂障碍，（RNA和蛋白质合成影响小）→Rbc巨大畸形→巨幼红细胞性贫血。第45页,共56页，2024年2月25日，星期天[临床应用]1.巨幼红细胞性贫血（合用维生素B12效果好）营养不良、吸收障碍引起者，用叶酸。叶酸对抗药（甲氨蝶呤、甲氧苄啶、乙胺嘧啶、氨苯碟啶）引起者，需用四氢叶酸（甲酰四氢叶酸钙），因二氢叶酸还原酶被抑制。2.恶性贫血：只纠正血象，对神经症状无效。第46页,共56页，2024年2月25日，星期天维生素B12(vitaminB12)含钴复合物，动物内脏（肝）、牛奶、蛋黄含量高，植物性食物不含维生素B12；肠道菌丛少量合成，但吸收少。[体内过程]维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进人空肠吸收。胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。

第47页,共56页，2024年2月25日，星期天[药理作用]维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。

1、促进四氢叶酸循环利用，缺乏VB12，四氢叶酸利用↓，进而DNA合成↓发生巨幼红细胞性贫血。2．参与神经髓鞘脂质合成，维护神经功能，VB12缺乏响神经（中枢、外周）正常发育。第48页,共56页，2024年2月25日，星期天[临床应用]1.恶性贫血、巨幼红细胞性贫血2.神经系统疾病（神经炎、神经萎缩）

第49页,共56页，2024年2月25日，星期天二、造血细胞生长因子红细胞生成素（erythropoietin,EPO）由近曲小管管周细胞生成的糖蛋白激素。作用：作用于红系干细胞受体，促红细胞成熟、促骨髓释放网织红细胞。应用：慢性肾功不全所致贫血—疗效好，抗爱滋病药、肿瘤化疗药所致贫血—有效，再障、骨髓发育不良性贫血—基本无效（红细胞生成素已过多分泌）。第50页,共56页，2024年2月25日，星期天粒细胞集