复发难治外周T细胞之路在脚下施展161124

治疗复发/难治外周T细胞淋巴瘤的

新型药物复旦大学附属华东医院肿瘤内科2016-11-25施展外周T细胞淋巴瘤及其治疗现状外周T细胞淋巴瘤（PeripheralT-celllymphoma，PTCL）是一组起源于成熟T细胞、具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤疾病多数PTCL亚型属于侵袭性淋巴瘤，预后远比B细胞NHL差PTCL在我国发病率约占所有NHL的29.6～39.1%，远高于西方国家，中位生存期大约2年，5年总体生存率仅25-30%之间；现有治疗手段疗效持续时间短且不良反应严重，难治性复发患者缺乏有效治疗手段2016版NCCN指南对无论初诊还是复发难治性PTCL，纳入临床试验仍是现行治疗方案中重要的一个选择，也反映了这类疾病的临床治疗效果迫切需要改善PTCL在现行治疗手段下的预后较差！PTCL患者预后PTCL亚型5-YearOS%IPI0/1IPI4/5外周T细胞淋巴瘤-非特指PTCL-NOS325011血管免疫母细胞淋巴瘤Angioimmunoblastic325625鼻腔NK/T细胞淋巴瘤NasalNKTCL42570鼻外NK/T细胞淋巴瘤ExtranasalNKTCL91720成人T淋巴母细胞淋巴瘤ATLL14287ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤ALCL,ALK+709033ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤ALCL,ALK−497413肠病型T细胞淋巴瘤Enteropathy-type202914原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤PrimarycutaneousALCL90100NA肝脾T细胞淋巴瘤Hepatosplenic700皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤Subcutaneouspanniculitis-like64600VoseJ,ArmitageJ,WeisenburgerD;InternationalT-CellLymphomaProject.InternationalperipheralT-cellandnaturalkiller/T-celllymphomastudy:pathologyfindingsandclinicaloutcomes.JClinOncol.2008;26(25):4124-30.

接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n=89)第二次无进展生存期(中位,3.7月)MakVetal.JCO2013;31:1970-1976©2013byAmericanSocietyofClinicalOncologyPTCL第一次复发后的总生存期

（中位,6.5月)第一次复发后PTCL患者的生存率总生存非常差接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n=89)不同PS状态下的第二次无进展生存期(中位PFS：PS0或1,5.0月;PS≥2,1.8月)MakVetal.JCO2013;31:1970-1976©2013byAmericanSocietyofClinicalOncologyPTCL第一次复发后不同PS状态下的总生存期(中位OSPS0或1=13.7月;PS>2=3.4月第一次复发后PTCL患者的生存率总生存非常差2014NCCN中PTCL治疗新药二线治疗方案选择中：●

Brentuximabvedotin（CD30抗体共轭药物）仅用于结节型ALCL（不包括皮肤型）●Pralatrexate（普拉曲沙，Folotyn，叶酸代谢抑制剂）2009年9月，被美国FDA以罕见病新药审批方式，批准为全球首个针对复发或难治性PTCL的上市新药●Romidepsin（罗米地辛，Istodax,FK228，非选择性HDAC抑制剂）2011年6月，被美国FDA以罕见病新药审批方式，批准为全球第二个针对复发或难治性PTCL的上市新药2014ASH单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤患者的

研究资料有限药物作者,年份*总患者数PTCL患者数单中心或多中心Centralreview阿伦单抗Enblad,Blood200411414多中心no贝伐单抗AguiarBujanda,AnnOncol2008211单中心no硼替佐米Zinzani,JClinInvest20073122单中心no地尼白介素Dang,BrJHaematol200642727单中心no吉西他滨Sallah,BrJHaematol20015104单中心no吉西他滨Zinzani,AnnOncol19986138单中心no来那度胺Reiman,Blood200771010多中心no奈拉滨Czuczman,LeukLymphoma20078198多中心no喷司他丁Dearden,BrJCancer199196820单中心no喷司他丁Tsimberidou,Cancer200410428单中心no沙利度胺Henderson,Blood20081133单中心no2014ASH复发/难治性PTCL：获FDA批准药物Chidamide（西达苯胺）2014选择性HDAC抑制剂R/RPTCL27.8(22/79)141021+获CFDA批准药物药品获批时间作用机制适应症ORR%CR%DORMosOSMosPralatrexate（普拉曲沙）2009叶酸代谢抑制剂R/RPTCL26.6（29/109)81014Romidepsin（罗米地辛）2011非选择性HDAC抑制剂R/RPTCL25.4（33/131)141712Belinostat（泊力诺斯肽）2014非选择性HDAC抑制剂R/RPTCL2611138HDACinhibitorsHDAC生长受阻:↑p21↓cyclins衰老激活外源性凋亡通路既往内源性凋亡通路活性氧的积累↓HSP90激活↓AktviaHDAC6有丝分裂细胞死亡自噬细胞死亡抗血管生成:↓HIF–1αfunction↓VEGFBcl6乙酰化乙酰化(HAT)去乙酰化(HDAC)乙酰化(HAT)去乙酰化(HDAC)正常细胞恶性肿瘤细胞XuWSetal.Oncogene.2007组蛋白乙酰化酶抑制剂的多效性15西达本胺靶向于多细胞、多条信号传递通路的抗肿瘤分子作用机制LiuL,etal.BiochemBiophysResCommun.2010;392(2):190-195.DongM,etal.CancerChemotherPharmacol.2012;69(6):1413-1422.GongK,etal.BiochemJ.2012;443(3):735-746.WangH,etal.MolMedReport2012;5(6):1503-1508.NingZQ,etal.CancerChemotherPharmacol.2012;69(4):901-909.YaoY,etal.Plosone2013;8(8):e70522.爱谱沙（西达本胺片）说明书【药品名称】通用名称：西达本胺片

商品名称：爱谱沙

英文名称：ChidamideTablets

【成份】本品主要成份为西达本胺。化学名称：N-（2-氨基-4-氟苯基）-4-[N-[（E）-3-（3-吡啶）丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺分子式：C22H19FN4O2分子量：390.42

【性状】本品为类白色片。

【适应症】西达本胺片适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。有关本品用药后长期生存方面的获益尚未得到证实，随机对照设计的确证性临床试验正在进行中。

【规格】5mg【用法用量】西达本胺片为口服用药，成人推荐每次服药30mg（6片），每周服药两次，两次服药间隔不应少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），早餐后30分钟服用。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应，建议持续服药。监测和剂量调整在使用本品前，应进行血常规检查，相关指标满足以下条件方可开始用药：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血红蛋白≥9.0g/dL。用药期间需定期检测血常规（通常每周一次）常见不良反应临床试验中观察到的常见不良反应有：血液学不良反应，包括血小板计数减少、白细胞或中性粒细胞计数减少、血红蛋白降低；大约75%的首次血液学不良反应出现在服药后的六周内。全身不良反应，包括乏力、发热；胃肠道不良反应，包括腹泻、恶心和呕吐；代谢及营养系统不良反应，包括食欲下降、低钾血症和低钙血症；以及其他不良反应，包括头晕、皮疹等【不良反应】【生产企业】企业名称：深圳微芯生物科技有限责任公司2014年12月在中国上市“西达本胺比国外同类治疗产品价格便宜很多，患者月均费用在2万元，这已经是国外同类产品的十分之一左右，服用6个月后还会提供一些免费治疗。同时公司还制定了慈善赠药计划，帮助那些临床获益、但家庭收入较低的患者继续获得治疗。”鲁先平介绍，临床研究结果显示，持续口服西达本胺6周后，复发及难治性外周t细胞淋巴瘤患者的临床获益率近50%，生存期明显延长。【临床试验】共开展了两项西达本胺片单药治疗复发或难治性PTCL的临床试验，包括一项探索性、单臂、开放、多中心、II期试验和一项关键性、单臂、开放、多中心、II期试验在探索性II期临床试验中，共入组了19例PTCL患者，分为两组，其中一组患者（N=9）每次服药30mg，另一组患者（N=10）每次服药50mg两组患者均接受每周服药两次、服药两周后停药一周的给药方案，直至病情进展或者出现不能耐受的不良反应为止试验的主要疗效指标为客观缓解率（ORR）接受每次30mg、每周两次的西达本胺片单药治疗药品获批时间作用机制适应症ORR%CR%DORMosOSMosChidamide（西达苯胺）2014选择性HDAC抑制剂R/RPTCL27.8(22/79)141021+单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤患者的

研究资料有限药物作者,年份*总患者数PTCL患者数单中心或多中心Centralreview阿伦单抗Enblad,Blood200411414多中心no贝伐单抗AguiarBujanda,AnnOncol2008211单中心no硼替佐米Zinzani,JClinInvest20073122单中心no地尼白介素Dang,BrJHaematol200642727单中心no吉西他滨Sallah,BrJHaematol20015104单中心no吉西他滨Zinzani,AnnOncol19986138单中心no来那度胺Reiman,Blood200771010多中心no奈拉滨Czuczman,LeukLymphoma20078198多中心no喷司他丁Dearden,BrJCancer199196820单中心no喷司他丁Tsimberidou,Cancer200410428单中心no沙利度胺Henderson,Blood20081133单中心no2014ASH药品获批时间作用机制适应症ORR%CR%DORMosOSMosChidamide（西达苯胺）2014选择性HDAC抑制剂R/RPTCL27.8(22/79)141021+21%13%10%复发/难治性PTCL：获FDA批准药物Chidamide（西达苯胺）2014选择性HDAC抑制剂R/RPTCL27.8(22/79)141021+获CFDA批准药物药品获批时间作用机制适应症ORR%CR%DORMosOSMosPralatrexate（普拉曲沙）2009叶酸代谢抑制剂R/RPTCL26.6（29/109)81014Romidepsin（罗米地辛）2011非选择性HDAC抑制剂R/RPTCL25.4（33/131)141712Belinostat（贝利司他）2014非选择性HDAC抑制剂R/RPTCL25.8（31/120）1113827疗效指标Pralatrexate（FASN=109）Romidepsin（FASN=130）西达本胺(FASN=79)研究者IRC研究者IRC研究者IRCPR例数