第八章核苷酸代谢

第八章核苷酸代谢MetabolismofNucleotides临床生化教研室付祖姣博士核酸分为DNA和RNA。核苷酸是核酸的基本结构单位。核苷酸的组成：概述碱基(base)

戊糖(ribose，简称R)磷酸(phosphate,简称P)

核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料体内能量的利用形式：ATP,GTP参与代谢和生理调节:cAMP,cGMP组成辅酶:腺苷酸活化中间代谢物:S-腺苷甲硫氨酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP

核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质，而是非必需营养物。合成分解合成分解核苷酸的代谢：嘌呤核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢第一节

嘌呤核苷酸的代谢

MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径(denovosynthesispathway)

利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。补救合成途径(salvagesynthesispathway)

利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成除某些细菌外，几乎所有的生物都能从头合成嘌呤碱。哺乳动物从头合成的主要器官是肝，其次是小肠和胸腺。脑和骨髓无法进行此合成途径。

嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）嘌呤碱CO2：C6一碳单位:C2,C8氨基酸天冬氨酸：N1谷氨酰胺：N3,N9甘氨酸：C4,C5,N7

嘌呤核苷酸的合成过程次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成AMP和GMP的生成ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P(磷酸核糖焦磷酸)在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶IMP

AMP

GMPR-5-P(5-磷酸核糖)PO-CH2HOHHHOHOHOHPO-CH2HOHHHOOHOHPP5-磷酸核糖胺PO-CH2HOHHNH2OHOHOHH2N-1-R-5´-P(5-磷酸核糖胺)1.IMP的合成过程①

磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶N5,N10-甲炔FH4FH4IMP生成总反应过程R-5´-P①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2.AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。

嘌呤核苷酸从头合成特点IMP生成总反应过程

从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：反馈调节和交叉调节腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)

参与补救合成的酶（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径腺嘌呤

+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤

+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤

+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP

补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+

NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物

6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤

甲氨蝶呤等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目录二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱的终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶当血中尿酸含量超过0.48mmol/L时，尿酸盐结晶会沉积于关节、软组织、软骨和肾等处，导致痛风症。产生机制：痛风症的产生

嘌呤代谢的酶活性异常：HGPRT，PRPP合成酶白血病、肿瘤等患者体内核酸合成增加；肾病患者尿酸排出减少药物（如高剂量的阿司匹林）可影响肾脏的排泄而致血尿酸升高痛风症的治疗机制黄嘌呤氧化酶鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，一方面消耗体内的PRPP，同时也可抑制嘌呤核苷酸的合成。第二节

嘧啶核苷酸的代谢

MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的结构从头合成途径利用氨基酸、CO2及磷酸核糖等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。补救合成途径利用体内游离的嘧啶或嘧啶核苷，经过简单的反应，合成嘧啶核苷酸的过程，称为补救合成途径。一、嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸（谷氨酰胺+CO2）天冬氨酸合成过程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+

氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸合成酶I、II的区别CPS-ICPS-II分布肝细胞线粒体所有细胞胞液氮源氨谷氨酰胺变构激活剂N-乙酰谷氨酸无功能尿素合成嘧啶合成2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMP脱氨基水解UDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPUMPUDPUTPCTPdUDPCDPCMPdCDPdCTPdUMPdTMPdTDPdTTP嘧啶核苷酸的合成简图IMPAMPGMPADPGDPATPGTPdATPdGTPdADPdGDP嘌呤核苷酸的合成简图嘧啶核苷酸合成特点：合成过程先以CO2，Gln，Asp形成嘧啶环后再与PRPP反应合成尿苷酸（UMP）。乳清酸是一个重要的中间产物，是一个转折点。从头合成的调节ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP脱氧胸苷+ATP胸苷激酶dTMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)

氨基酸、叶酸类似物:氮杂丝氨酸；甲氨蝶呤FUTP某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤5-氟尿嘧啶核苷酸（FdUMP）二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶

H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生小结：核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸合成部位肝、小肠、胸腺（脑、骨髓）肝合成方式从头合成补救合成基本原料磷酸核糖、氨基酸、一碳单位、CO2脱氧核糖核苷酸在二磷酸水平进行首先合成的物质IMPUMP合成顺序在磷酸核糖的