抗癌药物的药代动力学

关于抗癌药物的药代动力学*介绍药物在体内的过程*介绍药代动力学参数及其意义*抗癌药物药代动力学参数及其应用第2页,共89页，2024年2月25日，星期天药代动力学：主要是研究药物在人体（主要是患者）的吸收、分布、生物转化和排泄过程的动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。药物吸收分布代谢排泄排出体外第3页,共89页，2024年2月25日，星期天药物在体内的过程药物跨膜转运生物膜的结构和功能外在性蛋白质……亲水性氨基酸组成吞噬作用和胞饮作用内在性蛋白质……疏水氨基酸组成主动转运通道

第4页,共89页，2024年2月25日，星期天药物转运方式被动转运特点：高浓度低浓度不消耗能量，无竞争性的抑制滤过：肾小球滤过（离子、水、水容性小分子）简单扩散：胃和肠的吸收第5页,共89页，2024年2月25日，星期天载体转运概念：生物膜的双脂质中镶嵌的蛋白质具有载体作用，当它被催化时，能与底物结合产生构型改变，允许底物通过。特点：要载体中介，转运速率快易化扩散主动转运第6页,共89页，2024年2月25日，星期天药物吸收1、静脉注射

注射快速滴注恒速滴注起效时间快稍慢较慢最高浓度-药物浓度-滴注速度-滴注速度

-滴注速度总剂量特点血药波动血药浓度波动小安全性较大维持峰浓度

第7页,共89页，2024年2月25日，星期天2、皮下、肌肉注射通过毛细血管壁吸收。达峰时间慢，血药浓度维持时间长。吸收速率比口服给药快。吸收速率制剂的溶解度给药局部组织的血流量。第8页,共89页，2024年2月25日，星期天3、肺部吸收药物通过肺泡上皮而被吸收，药物在肺泡及支气管的浓度高而全身血浓度低，这样有利于产生局部治疗作用，减少全身不良反应。4、粘膜及皮肤吸收第9页,共89页，2024年2月25日，星期天5、消化道给药---舌下给药：吸收速率快，起效快。适合在胃肠道或肝首过作用强的甾体类的药物。----口服给药：大部分通过简单扩散方式转运，少数载体转运特点：吸收面积大、时间长剂型与吸收速率有关----直肠给药;1/3~1/2药物首过作用，吸收常不规则，不完全第10页,共89页，2024年2月25日，星期天药物分布---血浆蛋白结合酸性药物白蛋白结合碱性药物a1酸性糖蛋白或脂蛋白结合血浆蛋白结合率高而治疗范围窄的药物，药物与血浆蛋白结合程度会对药效和不良反应产生影响顺铂，泰素第11页,共89页，2024年2月25日，星期天---药物与局部组织结合（储存现象）是药物对某些细胞成分具有特殊亲和力的表现，其在体内的分布依赖于血浆蛋白及组织结合，且以游离型药物达到平衡药物本身结构，器官的血流速度、流量有关肾脏0.25min肌肉40min脂肪2.8d第12页,共89页，2024年2月25日，星期天药物转化：脂溶性降低，极性增加，易排出体外

前药活性药物活性代谢物非活性代谢物结合型衍生物第13页,共89页，2024年2月25日，星期天形式1、氧化:微粒体酶氧化，非微粒体酶氧化2、还原：微粒体酶还原，非微粒体酶还原3、水解4、结合第14页,共89页，2024年2月25日，星期天药物生物转化的主要酶系CYP酶系统（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3A>CYP2D>CYP2C>CYP1A,CYP2ECYP3A4是最常见的酶，易被药物诱导和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多态性影响药物生物转化的因素---遗传因素---药物相互作用---其它因素第15页,共89页，2024年2月25日，星期天药物的排泄肾排泄---肾小球滤过

---肾小管分泌

---肾小管重吸收药物排泄滤＝（1-FR）*(滤过率＋分泌率)第16页,共89页，2024年2月25日，星期天胆汁排泄----主动分泌过程能主动分泌，药物是极性物质，相对分子量不超过300血液循环

肝脏胆囊小肠其他：汗液，唾液，泪液排泄或从肺呼出第17页,共89页，2024年2月25日，星期天

药代动力学参数房室模型概念：按动力学特点把身体视为若干个房室接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视为一个房室与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等相关第18页,共89页，2024年2月25日，星期天

药代动力学参数一室模型

DDD第19页,共89页，2024年2月25日，星期天二室模型中央室周边室

DDDD第20页,共89页，2024年2月25日，星期天

一室模型vs二室模型

一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体划分为两个房室（血流量度、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡第21页,共89页，2024年2月25日，星期天半衰期（t1/2）定义：药物的血浆浓度下降一半所需的时间，包括t1/2

和t1/2

消除半衰期是指消除相时药物的血浆浓度下降一半所需的时间意义：单次给药后，经过5～6个t1/2

，体内药物基本消除干净（消除96.9%）定时定量多次给药经5个t1/2

到达稳态血药浓度第22页,共89页，2024年2月25日，星期天

表观分布容积（Vd,L.kg-1）定义：假设药物均匀的分布于各种组织与体液，且其浓度与血液种相同，在这种假想条件下药物分布所需的容积。是一个数学概念，并不代表具体的生理空间代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数第23页,共89页，2024年2月25日，星期天应用1、估算血容量及体液量2、反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度正常体液值：0.6L/kg

药物Vd为0.1~0.3L/kg，表明药物不易进入组织药物Vd>0.6L/kg，表明组织蓄积根据表观分布容积调整剂量第24页,共89页，2024年2月25日，星期天意义：反映药物分布的广泛性与组织结合的程度，如果药物具有大的分布容积时，此药排出就慢，且其毒性要比V小的药物为大。对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。第25页,共89页，2024年2月25日，星期天

血药浓度－时间曲线下面积（AUC）定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度－时间曲线，坐标轴和血药浓度－时间曲线之间所围成的面积称为AUC。意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都与AUC有关，如卡铂的剂量计算。第26页,共89页，2024年2月25日，星期天

稳态血浆浓度（Css）定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态，此时的浓度即稳定血浆浓度。所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期有关，一般给药后4～5个半衰期到达稳态。对于半衰期长的药物，常常给予一个负荷剂量第27页,共89页，2024年2月25日，星期天

清除率（CL）定义：是指单位时间内整个机体和某消除器官能消除多少毫升血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容积。第28页,共89页，2024年2月25日，星期天肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收。若药物只是经肾小球滤过，正常CL大约为125ml/minCockcroft&Gault男性：CLcr(ml/min)=(140-年龄）体重（kg）

72

血清肌酐（mg/dl）

女性：CLcr(ml/min)=0.85

(140-年龄）体重（kg）

72

血清肌酐

(mg/dl)第29页,共89页，2024年2月25日，星期天*如果发生药物再吸收，清除率在1～125ml/min，如果99％的药物被再吸收，则清除率接近于1ml/min。*如果药物可由肾小管迅速主动分泌，那么在通过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除，清除率约为600～700ml/min。*影响因素：尿液PH、血浆蛋白结合程度以及肾血流量。第30页,共89页，2024年2月25日，星期天肝清除率（CLH）

CLH=QH[fuCLint]QH+fu.ClintQH:肝血流量，fu：血液中未结合药物分数Clint：肝脏总的内在清除活性影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性，药物在肝血窦中被摄取，药物被代谢和/或胆汁排泄消除第31页,共89页，2024年2月25日，星期天

速率常数（k）定义：可定量的比较药物转运速率的快慢，速率常数越大，过程越快K：一级消除速率常数K12：二房室模型药物从中央室进入周边室的速率常数K21：二房室模型药物从周边室进入中央室的速率常数第32页,共89页，2024年2月25日，星期天

生物利用度（F）定义：指药物吸收进入血循环的程度和速率，指药物吸收进入血液循环的相对量或吸收程度。第33页,共89页，2024年2月25日，星期天*在所有的药代动力学参数中，CL和Vd与剂量无关，只与病人本身的肝、肾功能，血浆蛋白清除率，血浆和尿的PH有关。*可以通过AUC和Css调节剂量，从而达到目标AUC和Css。

Dose=AUCCLDose=CssVd第34页,共89页，2024年2月25日，星期天剂量减少→AUC↓→疗效减少CL减少→剂量↓→AUC不变CL正常→剂量正常→毒性增加→更换药物100%dose→averagepatient→AvgplasmaAUC→Avgtoxicity,AvgtumorAUC100%dose→patientwithimpairedclearance→plasmaAUC↑→toxicityandtumorAUC↑60%dose→patientwithimpairedclearance→AvgplasmaAUC→Avgtoxicity,AvgtumorAUC第35页,共89页，2024年2月25日，星期天抗癌药物药代动力学参数及其应用环磷酰胺5～25％原型药物排泄70％经肝脏代谢中度肝功能损害---暴露在药物活性并没有改变，不需调整剂量

联合用药

西咪替叮---提高4-OHCTX血药浓度

吗啡、泼泥松龙---抑制CTX代谢转化年龄>70y的患者，骨髓抑制发生率增加第36页,共89页，2024年2月25日，星期天异环磷酰胺年龄>60yt1/2

6.03h

<60yt1/2

3.85h低盐血症----血中药物浓度急剧升高，

t1/2减少，毒性增加代谢物主要经肾脏排泄

CLCR

60ml/min80%

CLCR

45ml/min75%

CLCR

30ml/min30%异环磷酰胺剂量分开几天给药，或持续滴注可提高治疗指数

第37页,共89页，2024年2月25日，星期天5-Fu

蛋白结合率<10％

5-20%经肾脏排泄。

5-Fu与MTX、灭滴灵合用发生药代动力学相互作用。

5-Fu与西咪替丁合用→CL5-Fu↓→AUC↑↑DPD酶活性↓→肾脏对5-Fu排泄↑↘老年人，肾脏功能较重要第38页,共89页，2024年2月25日，星期天半衰期短5～10min80％的药物经二氢尿嘧啶脱氢酶（DPD）代谢（肝脏，淋巴细胞）测定：双抗体夹心法，放射－HPLC法测定H2U/U间接反应DPD酶的活性正常值：4.5>H2U/U>2.25Gamelin等人研究每周给药方案，8h恒速静脉滴注，探讨了根据DPD酶活性调节剂量。治疗窗：Css：2000～3000ug/LAUC：16～24mg/L.h第39页,共89页，2024年2月25日，星期天第40页,共89页，2024年2月25日，星期天Capesitabine（

5-Fu口服剂体药物）食物减少希洛达血中浓度和血浆中的AUC，因此食物避免未预期的药代动力学行为抗酸药不影响药代动力学行为老年患者胃肠道功能的改变影响药物的吸收

血浆蛋白结合率54％70％从肾脏排泄年龄对药物在体内的药代动力学行为影响不大。第41页,共89页，2024年2月25日，星期天肾功能损害需调整剂量CLCR30～50ml/min75％CLCR>50ml/min不需调整剂量CLCR<30ml/min从肝脏代谢，肝功能损害对药物药代动力学行为改变不大---不需调整剂量药物相互作用，warfarn监测结合物的量老年人不需调整剂量。第42页,共89页，2024年2月25日，星期天Ara-C药物经肝脏代谢为无活性的物质80~90%经肾脏排泄推注

t1/212min,t1/22h24h78%药物排出滴注稳态5～10M

100～200mg/m2/d0.2~1.0MCSF50%大剂量2g/m21~3h：t1/21.6min,t1/21.8h，

t1/26h60～150M,12h0.5MCSF7~14%10M,t1/22~4h第43页,共89页，2024年2月25日，星期天肾功能损害的患者剂量调整

CLCR60ml/min60%CLCR45ml/min50%CLCR30ml/min随年龄↑---GFR↓大剂量Ara-C→Ara-U蓄积→小脑并发症↘肾脏排泄第44页,共89页，2024年2月25日，星期天Gemcitabine双氟脱氧阿糖胞苷血浆蛋白结合率10％经肝脏代谢→dFdU(无活性)→肾脏排泄

肝转移酶升高并伴有胆红素>1.6mg/dL，增加药物对肝脏的毒副作用，减少剂量。肌酸≧1.6mg/dL→机体对药物敏感性增加→皮肤毒性，肾功能损害。CLCR

t1/2

与年龄和性别相关年龄↑，t1/2

↑，女性，ty2

↑第45页,共89页，2024年2月25日，星期天Etoposide口服饱和性100mg76%400mg48%

差异性25～75％年龄↑CL↓AUC↑血液的毒性↑老年人→建议减少剂量，治疗药物监测

30～50％经肾脏排泄

CLCR60ml/min85%CLCR45ml/min80%CLCR30ml/min75%肝脏对其代谢不很清楚,肝功能损害，并不产生肾对其代谢等率的增加而弥补。第46页,共89页，2024年2月25日，星期天蛋白结合率90％白蛋白减少后→骨髓抑制↑↘游离药物↑↗血液的毒性→与未结合药物下相关－未结合药物↑←血浆白蛋白↓胆红素可以将VP16从白蛋白结合中转移出来高血红素→CfreeVP-16↑↑VP-16总的药物全量清除率在低<1.0mg/dL，与高1.1～21.5mg/dL的患者中无差别。第47页,共89页，2024年2月25日，星期天游离药物220ml/min/m2，135ml/min/m2。白蛋白↓，胆红素高→游离药物浓度↑而不是由于消除率改变而引起的游离药物％＝1.4×胆红素[mg/dL]

－(6.8×白蛋白[g/dL]+34.4简单研究：血浆白蛋白<35g/L,30~40%↓respordingpatiend(24h)>8

m<8mm(代谢快)给药方式与疗效有关（浓度1mg/mL）500mg/m2.24hinfusion

46h50%2h分5day

95h89%第48页,共89页，2024年2月25日，星期天第49页,共89页，2024年2月25日，星期天顺铂顺铂90％药物与蛋白结合→共价键结合（不可逆）白蛋白减少→剂量减少20～70％药物代谢物从肾脏排泄Cfree

大小→肾毒性有关

CLCR60ml/min75%CLCR45ml/min50％年龄是个独立的因素→age↑AUCfree↑，AUCtotal↑第50页,共89页，2024年2月25日，星期天药效学研究年龄>70ypt-DNA复合物在单核细胞中的停留时间>80h

年轻～20h原因：老年人患者DNA修复酶的活性差

-毒性↑（血液学毒性↑呕吐↑）老年人肾毒性并不增加原因肾小管重吸收减少，GFR↓↘人体在药物暴露时间↓第51页,共89页，2024年2月25日，星期天小结：年龄↑---AUC↑，毒性↑→避免应用大剂量的Pt。PS状态好，没有并发症的老年患者可以采用滴注方式给药。

第52页,共89页，2024年2月25日，星期天奥沙利铂

40％药物→红细胞结合红细胞量多（5106/l），存活期长被动扩散、主动转运、红细胞蛋白结合，与游离药物相比，延长t1/2，控制表观分布容积和多价结合反应。AUCfree与CLCR相关第53页,共89页，2024年2月25日，星期天30～50％→肾脏排泄，CLCR（27～57ml/min）不需调整剂量研究表明CLCR减少，延长t1/2，但并不增加毒性。

与5-FU合用，药代动力学不改变。第54页,共89页，2024年2月25日，星期天卡铂药代动力学特点：77％经肾脏排泄，CL主要由肾小球滤过率决定，AUC与CL有关而与BSA无关。

卡铂根据AUC个体化给药的公式Calvertandco-workers公式

Dose=AUCCLDose=AUCfree(GFR+25)第55页,共89页，2024年2月25日，星期天CLCR计算方法：*51Cr-EDTA法繁琐，但准确性高*收集24h尿量法不准确*Cockcroft-Gault公式：CLCR-CG＝1.23(140-age)BW(0.85iffemale)SCR*Chatelut公式：Clcarboplatin=0.134+218BW

(1-0.000457

AGE)

(1-0.314

gender)

SCR第56页,共89页，2024年2月25日，星期天欧洲研究表明，应用Calvert公式结合CLCR-CG和CLCR-24计算的AUC分别有10％高误差和10％的低误差，认为Chatelut公式较能准确的预测AUC日本研究刚好相好，认为Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC。中国研究Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC,能达到个体化给药的目的。第57页,共89页，2024年2月25日，星期天药物给药方案t1/2βVssClHCPT30min静脉滴注1.610~70CPT－1130min静脉滴注14.2157~15topotecan30min静脉滴注2.211328~339-AC静脉滴注72h11.1±4.5195±11424.5第58页,共89页，2024年2月25日，星期天CPT-11

CPT-11carboxylesteraseenzymeSN-38UGT1A1SN-38-glucuronic闭环结构与血浆蛋白结合→稳定SN-38＞CPT-11,topotecan蛋白结合率

65％

95％

血浆蛋白

低→

调节剂量

与顺铂联用，增加游离SN-38浓度第59页,共89页，2024年2月25日，星期天转化率有关

3％～15％，且个体差异大高

毒性大，疗效好低

疗效差肝功能损害的患者，AUC增加，毒副反应也增加

11~20%经肾脏排泄

老年患者首剂量最好减少第60页,共89页，2024年2月25日，星期天Topotecan蛋白结合率

35％，血浆蛋白低---影响不大肾排泄率约占40％中度肾功能损害需调整剂量

1.5mg/m2/day5dayevery3weeks1.5mg/m2/dayCLCR>60ml/min

CLCR39~60ml/min

1.5mg/m2/day

（未接受过强烈化疗）

1.0mg/m2/day（接受过强烈化疗）

CLCR20~39ml/min

1.0mg/m2/day（未接受过强烈化疗）

0.75mg/m2/day（接受过强烈化疗）

第61页,共89页，2024年2月25日，星期天骨髓抑制、腹泻与topotecan在血浆中的AUC有关，且中性粒细胞减少与AUC呈S型曲线，因此可以用测定AUC来调整剂量。年龄与topotecan清除率有关，Age→CLCR相关老年人CLCR----

调整剂量唾液中topotecan与血液中topotecan浓度相关。第62页,共89页，2024年2月25日，星期天PaclitaxelDocetaxel药代动力学模型三室三室t1/210~20h10~20hCL20~25L/ha36L/h第63页,共89页，2024年2月25日，星期天Paclitaxel(特素)蛋白结合率97％,,t1/20.34h,t1/25.8h

肝脏CYP系统代谢(CYP2C8和CYP3A4)，因此相同代谢酶的药物将影响其药代动力学行为

白蛋白过少症肝功能损害调节剂量

AST不超过正常值的2倍

胆红素≦1.5mg/dL135mg/m2。1.6≦

胆红素

≦3.0mg/dL75mg/m2

胆红素

>3.0mg/dL50mg/m2。

第64页,共89页，2024年2月25日，星期天<125mg/m2.over3hours细胞分布达到饱和>175mg/m2

肾消除达到饱和剂量

血药浓度不成比例neutropenia(>0.05~0.10umol持续时间有关)长时间滴注。毒性作用大，并没有预示抗癌活性的增加

皮质酮增加Paclitaxel毒性，Amiforstine保护正常组织，不影响药物疗效ATP<70sVS<70s药代动力学行为没改变

第65页,共89页，2024年2月25日，星期天Docetaxel(紫杉特尔)蛋白结合率94％肝脏CYP3A4酶代谢→药物间相互作用酮康挫丁苯哌丁醇，红霉素。

CYP3A4酶活性是Docetaxel体内代谢个体差异的主要原因。人体药代动力学研究显示：

ageCL7%↓

白蛋白减少症CL8%↓碱性磷酯酶，氨基转移酶，不正常，胞红素正常

剂量25％↓第66页,共89页，2024年2月25日，星期天VincristineVinblastineVindesineVinorelbine药代动力学模型三室三室三室三室半衰期（min）<5<5<5<5

（min）50~15553~9955~9949~168

（h）23~8520~6420~2418~49CL0.160.740.250.4`1.29

肝代谢，胆汁排泄第67页,共89页，2024年2月25日，星期天Vincristinc主要经肝脏代谢，80％从粪便排泄10～20％经肾脏排泄肝功能损害AUC↑～3倍胆红素1.5～3.0mg/dL50％↓

>3.0mg/dL75％↓Nifedipine显著减少长春新碱的清除率，增加AUC第68页,共89页，2024年2月25日，星期天长春瑞宾（Oinorelbine）血小板结合率---78%淋巴细胞率---50％血浆蛋白率---14％血小板减少→游离药物↑→血液学毒性↑大部分经肝脏代谢，40％从粪便排泄胆红素

2.0～3.0mg/dL50%↓

>3.0mg/dL75%↓

有研究认为只有严重肝功能损害，入肝脏肿瘤占75％，才需减少剂量第69页,共89页，2024年2月25日，星期天18％经肾脏排泄----肾功能损害影响不大

年龄>65y<65yVdty2

没有显著性差异年龄与CL，AUC有关----血浆球蛋白，中性粒细胞减少有关第70页,共89页，2024年2月25日，星期天DoxorubicinDaunorubicinEpirubicinIdarubicinVdss214~6901300~1877583~2964362~2556未结合蛋白15～21～30NA3T1/20.43~2.01.5~2.20.49~3.10.9~6.020.6~91.215.0~47.718.3~44.86.2~42.7CLss27.5~59.638.6~59.030.5~94.439.0~122.0主要代谢物活性低无活性低毒性毒性第71页,共89页，2024年2月25日，星期天Doxorubcicin（阿霉素）主要经肝脏代谢，40％～50％4～5％肾脏排泄水溶性药物，脂肪↑→Vd↓，CLR↓age↑,Vd↓→Cmax↑→anthracycline引起心脏毒性第72页,共89页，2024年2月25日，星期天

70％与血浆蛋白结合

血浆蛋白↓

→调整剂量

肝功能损害→AUC↑→肾髓抑制↑→剂量调整

胆红素

2～3mg/dL50％

>3mg/dL

25％

>5mg/dL

不使用个体差异大，胆红素>3mg/dL,首个疗程的AUC需测定，个体化疗药。

第73页,共89页，2024年2月25日，星期天Pirubicin（吡喃阿霉素）经肝脏代谢CL→AST有关与胆红素，碱性磷酸酯酶、蛋白、肌酐无关AST→预示吡喃阿霉素的药代动力学行为经肝脏代谢第74页,共89页，2024年2月25日，星期天Idarubicin（去甲柔红霉素）大部分经肝胆管排泄，极少部分经肾脏排泄。肝脏代谢活性的去甲氧柔红霉素（经肾脏排泄）血清肌酐>=2mg/dL75%肝脏中度，高度损害----剂量调整总胆红素1.5～5.0mg/dL50％

AST60～180U/L总胆红素>5.0半衰期Age>6060hCL↓50%<6041h第75页,共89页，2024年2月25日，星期天Bleomycin在肝脏、肾脏代谢失活，50％经肾脏排泄水溶性，age↑Vd↓肾功能损害AUC↑CLCR60ml/min70%CLCR45ml/min60%CLCR30ml/min/第76页,共89页，2024年2月25日，星期天MTX

三室模型，蛋白结合率

60％

VdtotalbodywaterCL

急性淋巴白血病复发比率

胸水、腹水末端消除半衰期延长，毒性增加MTX主要经肾脏排泄，肾小球滤过，肾小管分泌MTX与下面药物合用将减少减少肾脏对其的排泄第77页,共89页，2024年2月25日，星期天probenecid丙磺舒PenidlinsCephalosporinsAspirin非甾体抗癌药

大剂量

毒性肌肝消除率<60ml/min不予使用MTX

第78页,共89页，2024年2月25日，星期天High-doselymphomasOsteogenicsarcoma6~48hAcuifeleukemia

水化碱化尿液监测MTX浓度足够给予LV第79页,共89页，2024年2月25日，星期天LV的调整

48hMTX0.5mm15mg/m2.1.0mm100mg/m2.2.0mm200mg/m2.>10mmLV很难解毒

35～40ml/minLV过多-----解救肿瘤细胞

过少-----毒性作用(静脉给药)

口服

剂量>40mg.生物利用度

第80页,共89页，2024年2月25日，星期天CSF浓度＝1/30plasmalevels.(>6×10-6mol/L)

半衰期

12h脑膜病t1/2.延长，毒副作用增加CLCR

60ml/min剂量65%CLCR

45ml/min剂量50%CLCR

30ml/minNodataDoseMTX=NomaldoseCLCR/70

第81页,共89页，2024年2月25日，星期天抗癌药物根据PK参数给药抗癌药物常规给药是依据体表面积（BSA）给药依据：BSA与基本代谢速率相关

BSA与血容量成正比

BSA与肾小球滤过率成正比有些药物如sulfadiazine依据BSA

给药，血药浓度与剂量成正比。第82页,共89页，2024年2月25日，星期天不足之处：Gehan和George应用DuBois公式计算401例人的BSA，直接测定BSA,发现DuBois公式有15％过高偏差。BSA与PK参数无关如果按BSA给药，不同病人的Cl和AUC应该相同，但实际上AUC和CL存在很大的变异。第83页,共89页，2024年2月25日，星期天PK参数与毒性的关系5－FUAUC>30mg.h/Lassociatedwith