新发难治性癫痫持续状态热性感染相关性癫痫综合征：癫痫持续状态诊疗的新挑战

新发难治性癫痫持续状态(newonsetrefractorystatusepilepticus,pilepsysyndrome,FIRES)约占所有难治性癫痫持续状态(refracsepilepticus,RSE)的20%[1-2],虽不常见但病死率高，存活者常遗留严重的认知功能障碍、药物难治性癫痫等。虽然NORSE这一术语可以追溯到20年前[3],但直至2018年国内外学者才形成对NORSE定义的权威共识[4]。近代谢原因的健康人中出现的RSE。经过全面检查，RSE,C-NORSE),或称病因不明的NORSE[4]。既往有癫痫病史的患者在达到癫痫无发作超过10年、停服抗癫痫发作药物超过5年后，出现上述RSE,可诊24h有发热病史，癫痫持续状态发作时可伴或不伴发热[4]。FIRES的定义几乎后24h内或仅在惊厥发作后其发热才被识别[5]。 withrefractoryrepetitivepartialseizures)或学龄儿童灾难性癫痫(devastatingepilepsy痫脑病(febrileinfection-resofschoolage)和发热诱导学龄期儿童难治性癫痫脑病(fever-inducedr年龄组[4]。~50%的NORSE和FIRES患者可以明确病因[6-7]。其中，成年患者最常见的病因为自身免疫性脑炎[8],而儿童患者常见病因还包括感染性脑炎和遗传学因素[7,9]。由于过去曾有一段时间缺失标准术语，引起了临床和研究工作中一IRES病例进行的自身免疫和遗传筛查往往并不完整[2]。突触抗原抗体和抗细胞内抗原抗体。抗细胞表面抗原抗体，如抗N-甲基-D-酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-richglioma-inactivatedprotein1)抗体和抗γ-氨基丁酸B型受体(γ-aminobutyricacidtypeBreceptor)抗体FIRES的发生相关[10],但其与抗细胞表面抗原抗体不同，抗细胞内抗原抗体与其他自身免疫性疾病相关，如桥本脑病、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelinoligodendrocyteglycoprotein)抗体相关疾病、急性播散性脑脊髓炎和狼疮脑炎等[8]。抗神经细胞抗体在FIRES中的检出率通常较低，自身抗体可能不是FIRES和C-NORSE免疫激活的初始触发因素，因此推测固有免疫应答比适应性免疫应答发挥着更重要的作用[11]。在发热或感染性疾病发生后，促炎介质和抗炎介导致失控的神经炎症级联[12]。近年来，固有免疫相关促炎细胞因子如IL-1β和IL-6被认为可能是C-NORSE的潜在关键分子[13]。研究证实C-NORSE和FIRES患者血清和脑脊液中存在高水平的IL-1β、IL-6和趋化因子如IL-8和C-X-C趋化因子配体10(CXCmotifligand10),其免疫特征与抗体介导的脑炎明显不同[14-15]。此外，C-NORSE患者血清中的巨噬细胞炎性蛋白-la(macrophageinflammatoryproteinla)和CC趋化因子配体2(C-Cmotifchemokineligand2)水平显著高于其他病因明确的RSE患者[15]。和难治性癫痫发作，形成恶性循环[11],抗炎治疗是有望打破此种恶性循环的线粒体脑病相关的PLOG1基因突变[8],以及编码神经元通道的基因突变，如引发NORSE/FIRES,占到儿童病例的20%、成人病例的10%。其中，病毒感染是织；(2)感染后的系统炎性反应[9-10]。近期，在严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)据更倾向于是由SARS-CoV-2感染后引发的系统反应导致了NORSE发生[21-2治疗的应答通常较差，出现远期不良结局的可能性较大[23-24],尽早识别出5]:(1)C-NORSE患者常表现为不明原因的高热，随后突然出现以惊厥为主 (2)在癫痫持续状态发生或意识水平下降之前通常不会出现前驱期精神行为或记忆改变，此临床特点是鉴别C-NORSE与抗NMDAR脑炎或边缘叶脑炎的重要依不升高。为在癫痫持续状态早期阶段预测出C-NORSE,Yanagida等[25]开发病史；(3)癫痫持续状态发作前存在不明原因的前驱高热；(4)癫痫持续状态发作前无前驱精神行为或记忆改变；(5)意识水平显著降低但无持续性口-面部-肢体运动障碍；(6)对称性DWI或T2/FLAIR高信号。每个预测因子1分，总分≥5分者高度怀疑为C-NORSE。应用C-NORSE评分时须注意该评分不可以月，建议由具有神经重症专业知识的医师主导整个诊治过程[11]。流程给出了详细建议[11]。对NORSE/FIREIRES患者应尽可能在入院48h内完成头颅MRI(包含钆增强)检查，病程早期出现弥漫性软脑膜增强和后期出现海马萎缩与神经功能不良结局有关[26]。PET8氟-氟代脱氧葡萄糖脑高代谢有可能成为反映疾病活动度的标志物[27-28]。对于C-NORSE和FIRES患者应进行恶性肿瘤筛查，包括胸部、腹部和盆腔CT以及睾丸/卵巢超声，如仍为阴性结果，可考虑进行全身PET检查。基因检测有期脑电图特点包括[29]:(1)脑电背景中常可见极度delta刷，多出现于额局灶性快波活动(>10Hz),逐渐演变为节律性棘慢复合波；(3)可见半球游走线免疫治疗包括糖皮质激素(corticost疫治疗会导致患者出现不良结局[11]。由于没有针对NORSE/FIRES免CS时，首选甲泼尼龙20~30mg·kg-1·d-(1最大剂量1g/d),静脉输注持续3~5d;IVIG可以和CS同时使用，也可作为CS的替代治疗方案。对血浆置换能否有可能消除抗癫痫发作药物的药效且血浆置换较IVIG有加重感染程度的风险[3nakinra)通过竞争性抑制IL-1与IL-1I型受体的结合来阻断IL-1β的生物活性，已在60多例病因不明的FIRES患者中被使用，其中大多数为儿童，平均应答率为60%,常见不良反应为感染[31-32]。除了阿那白滞素以外，IL-1β通路抑制剂还包括卡纳单抗(canaki目前尚未被用于治疗NORSE/FIRES[2]。另有研究尝试使用托珠单β下游的IL-6通路来治疗C-NORSE,大部分患者均出现明确且快速的应答，在给药1剂或2剂后，癫痫持续状态终止。值得注意的是，预后良好的患者多在助于获得较好的结局[33-34]。虽然阻断IL-1β和IL-6通路是非常有前景免疫治疗药物。国际抗癫痫联盟NORSE管理共识(2022)仅建议当发现或高应在NORSE/FIRES(非感染)发病7d内启动二线免疫治疗；但癫痫发作数周后方才启动二线免疫治疗，仍有望改善预后[11]。在抗癫痫发作治疗方面，癫痫持续状态发生的最初24~48h内，抗癫痫发作有差异，即在第一阶段(5~20min)内，首选静脉注射地西泮或肌内注射咪达唑仑。当苯二氮草类药物的初始治疗失败后(第二阶段),可选择丙戊酸、苯巴比治疗手段尽早在发病首周内启动[11]。生酮治疗已被证实在儿童FIRES和成人NORSE中具有不错的疗效[35-36]。如果肠内生酮治疗有困难时，可以尝试肠外生酮的方式[11]。早期神经调控治疗对NORalnervestimulation)、脑深部刺激(deepbrainstimulation)和电休克(electroconvulsivetherapy)治疗，但所有相关研究均为小样本[37]。在终止16%~27%[38-39],幸存者常遗留远期后遗症，包括药物难治性癫痫、认知功生率高达40%~60%,儿童患者高于成人患者，仅有5%~9%的患者无须长期服用抗[1]GaspardN,HirschLJ,SculierC,etal.New-onsetrefraome(FIRES):stateoftheartandperspectives[J].Epilepsia,2018,59(4):745-752.DOI:10.1111/epi.14022.2023,36(2):110-116.DOI:10.1097/WCO.0000000000001137.[3]VanLierdeI,VanPaesschent:areviewofsixcases[J].ActaNeurolBelg,2003,103(2):88-94.[4]HirschLJ,GaspardN,vanBaalenA,etal.Pinitionsfornew-onseerinfebrileseizurepredictslaterdevelopatrInt,2012,54(4):520-523.DOI:10.1111/j.1442-200X.2012.03599.atusepilepticus:etiology,clinicalfeatures,andoutcome[J].Neurology,2015,85(18):1604-1613.DOI:10.1212/WNL.O000000000001940.[7]SculierC,BarciaAguilarC,GaspardN,etal.Clinicalpresentationofnewonsetrefractorystatusepilepticusinchildren(thepSEfnew-onsetrefractorystatusepilepticustiologies[J].EurJNeurol,2022,29(2):626-647.DOI:10.1111/ene.1sepilepticusinchildren:etiologies,treatments,andoutcomes[ediatrCritCareMed,2020(1),21:59-66.DOI:10.1097/PCC.O00000000tusepilepticusresearch:whatis9,92(17):802-810.DOI:10.1212/WNL.0000000000007322.nsusrecommendationsformanagementofnewonsetrefractoryilepticus(NORSE)incl.febrileinfection-relatedepilepsysyndrome1):2840-2864.DOI:10.111[12]Farias-MoellerR,LaFrance-CoreyR,BartoliniL,eta-relatedepilepsysyndrome[J].Epile94(1):75-90.DOI:10.1002/ana.26627.[14]SakumaH,TanumaN,KukiI,etal.Intrathecaloverproductionofproinflammatorycytokinesandchemokinesinfebrileinfection-relat015,86(7):820-822.DOI:10.1136/jnnp-2014-309388.[15]KothurK,Bandodkaterminantofneuroinflammationinepilepsy:elevationofcerebrospinasysyndromeandfebrilistinctproteinprofilesincerebrospinalfluinti-NMDARencephalitisNORSEandcryptoge2023,60(1):98-115.DOI:10.1007/s12035-022-03011-1.[17]KobayashiK,Ouchitibilityunderlyingacuteencephalopathiesinchildhood[J].EpiRes,2010,91(2-3):143-152.DOI:10.1016/j.eplepsyres.2010.07.005.102(1-2):109-112.DOI:10.1016/j.eplepsyre[19]JafarpourS,HodgemanRM,DeMarchietstatusepilepticusinpediatricpatiandoutcomes[J].PediatrNeurol,2018,80:61-69.DOI:10.1016/j.pe[20]GuggerJJ,HusariK,Probatatusepilepticus:aretrospectivecohortstudy[J].Seizure,2020,7[21]DonoF,CarrariniC,RussoM,etcasereport[J].NeurolSci,2021,42(1):35-38.DOI:10.1007/s10072[22]ManganottiP,FurlanisG,AjcevicM,etal.Intravenobulinresponseinnew-onsetrefractorystatusepilepticus(0VID-19adultpatients[J].JNeurol,2021,268(10):3569-3573.DOI:[23]GaspardN,HirschLJ,SculierC,etal.New-onsetrefrrome(FIRES):stateoftheartandperspectives[J].Epilepsia,2018,59(4):745-752.DOI:10.1111/epi.14022.[24]lizukaT,KanazawaN,KanekoJ,etal.CryptogstinctiveclinicalfeaturesNeuroimmunolNeuroinflamm,2017,4(6):e396.DOI:10.1212/NXI.O000000predictingcryptogenicNORSEattheearlystageof[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2020,7(5):e849.DOI:10.1212/NXI.O00000000000O849.epilepticus[J].Epilepsia,2020,61(8):1735-1748[27]NardettoL,Zoccaratocryptogenicnew-onsetrefractorystatuskerofdiseaselocation,activityandprognosis?[J].JNeurolSci,2017,381:100-102.DOI:10.1016/j.jns.2017.08.021.sitronemissiontomography-computedtomographyinandtreatmentresponseevaluatilepticus[J].IndianJNuclMed,2020,35(3):244-247.DOinterictalpatternsinFia,2017,58(8):1340-1348.DOI:10.1111[30]EyreM,HacohenY,LambK,etal.Utilityandsafetyxchangeinpaediatricneuroimmunedisorders[J].DevMedChild2019,61(5):540-546.DOI:10.1111/dmcn.14150.[31]YangJH,NatarajS,SattarS.SuccesFIRESwithanakinra[J].PediatrNeurol,2021,114:60-61.DOI:10.10[32]PerulliM,CicalaG,TurriniinFIRES:theroleofinterleukinsandearlyimmunomodulation[J].Eptrefractorystat