内科精简版第八章骨髓增生异常综合征

第八章骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是一组异质性疾病，起源

于造血干细胞，以病态造血，高风险向急性白血病转化为特征，表现为难治性一系或多系

细胞减少的血液病。任何年龄男、女均可发病，约80%患者大于60岁。

【病因和发病机制】

原发性MDS的病因尚不明确，继发性MDS见于烷化剂、放射线、有机毒物等密切

接触者。

通过G6PD同工酶、限制性片段长度多态性分析等克隆分析技术研究发现，MDS是

起源于造血干细胞的克隆性疾病。异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍，出现病态造

血，在骨髓原位或释放入血后不久被破坏，导致无效造血。部分MDS患者可发现有原癌

基因突变(如N—ms基因突变)或染色体异常(如+8、-7),这些基因的异常可能也参与

MDS的发生利发展。MDS终末细胞的功能，如中性粒细胞超氧阴离子水平、碱性磷酸酶

也较正常低下。

【分型及临床表现】

FAB协作组主要根据MDS患者外周血、骨髓中的原始细胞比例、形态学改变及单核

细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血(refractoryanemia,RA)、环形铁粒幼细胞性

难治性贫血(RAwithringedsideroblasts,RAS)＞难治性贫血伴原始细胞增多(RAwith

excessblasts,RAEB)^难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEBintransformation,

RAEB—t)、慢性粒」-单核细胞性白血病(chronicmyelomonocyticleukemia,CMML),

MDS的分型见表6—8—1。

表6-8-1MDS的FAB、WHO分型

FAB类型外周血骨髓WHO

RA原始细胞＜1%原始细胞＜5%RA(仅红系病态造血)

RCMD

5q-综合征

RAS原始细胞VI%原始细胞＜5%,环形铁幼粒细RAS(仅红系病态造血)

胞〉全恸有核细胞15%RCMD-RS

RAEB原始细胞＜5%原始细胞5%〜20%RAEB-I（骨题原始细胞5%〜9%）

RAEBH（骨«|原始细胞10%〜19%）

RAEM原始细胞＞5%原始细胞＞20%而V30%,或幼AML(骨前原始细胞，20%)

检细胞出现Auer小体

CMML原始细胞V5%,单核细胞原始细胞5%〜20%MDS/MPD

绝对值＞1XK)9/L

u-MDS

WHO提出了新的MDS分型标准，认为骨髓原始细胞达20%即为急性白血病，将

RAEB-t归为急性髓系白血病(AML),并将CMML归为MDS/MPD(骨髓增生异常综合

征/骨髓增殖性疾病)，保留了FAB的RA、RAS、RAEB；并且将RA或RAS中伴有2

系或3系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系增生异常(refractorycytopeniawith

multilineagedysplasia,RCMD),将仅有5号染色体长臂缺失的RA独立为5q—综合征；

还新增加了MDS未能分类(u-MDS)。目前临床MDS分型中平行使用着FAB和WHO

标准，见表6—8—1。

几乎所有的MDS患者有贫血症状，如乏力、疲倦。约60%的MDs患者有中性粒细

胞减少，由于同时存在中性粒细胞功能低下，使得MDS患者容易发生感染，约有20%的

MDS死于感染。40%〜60%的.[VIDS患者有血小板减少，随着疾病进展可出现进行性血

小板减少。

RA和RAS患者多以贫血为主，临床进展缓慢，中位生存期3〜6年，白血病转化率

约5%〜15%。RAEB和RAEB—t多以全血细胞减少为主，贫血、出血及感染易见，可伴

有脾肿大，病情进展快，中位生存时间分别为12个月、5个月，白血病转化率高达

40%、60%。

CMML以贫血为主，可有感染和出血，脾肿大常见，中位生存期约20个月，约30%

转变为AMIL,。

【实验室检查】

（一）血象和骨髓象

50%〜70%的患者为全血细胞减少。一系减少的少见，多为红细胞减少。骨髓增生度

多在活跃以上，1/3〜1/2达明显活跃以上，少部分呈增生减低。多数MDS患者出现两系

以上病态造血，见表6—8—2。

«6-8-2MDS的常见病态造血

红系粒-单核系巨核系

骨便红系比例过多（＞60%）或过少（V原幼细胞比例增高，檀分叶过多出现淋巴样小巨核细胞、单圆

15%）,奇效核、核碎裂、核出芽、核或过少.可见Pelge「HMt样畸核小巨核细胞、多圆核小巨核

间桥，核浆发育不平管，巨幼样变；成形，核浆发育不平衡；粒系细胞细胞、大单圆核巨核细胞

熟红细胞大小、染色不均.有点彩和多颗粒过少

嗜性।RAS环形铁幼粒细胞＞15%

外周血可出现有核红细胞、巨大红细胞出现幼稚粒细胞,并有骨中同巨大血小板

样异常改变

（二）细胞遗传学改变

40%〜70%的MDS有克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变，以+8、一5/5q…、

一7/7q-、20q一最为常见。

（三）病理检查

正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，MDS患者在骨小梁旁区和间区出现3〜

5个或更多的呈簇状分布的原粒和早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位（abnormal

localizationofimmatureprecursor,AL1P）。

（四）造血祖细胞体外集落培养

MDs患者的体外集落培养常出现集落“流产”，形成的集落少或不能形成集落。粒一

单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇/集落比值增高。

【诊断】

根据患者血细胞减少和相应的症状，及病态造血、细胞遗传学异常、病理学改变、体

外造血祖细胞集落培养的结果，MDs的诊断不难确立。虽然病态造血是MDS的特征，但

有病态造血不等于就是MDS。MDS的诊断尚无“金标准”，是一个除外性诊断，常应与

以下疾病鉴别：

（一）再生障碍性贫血（AA）

常须与RA鉴别。RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓

病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而AA无上述异常。-

（二）阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）

也可出现全血细胞减少和病态造血.，但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少，

卜tam试验阳性及血管内溶血的改变。

（三）巨幼细胞性贫血

MDS患者细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶

酸、维生素Bp缺乏所致，补充后可纠正贫血，而MDS的叶酸、维生素52不低，以叶酸、

维生素Bp治疗无效。

（四）慢性粒细胞性白血病（CML）

CML的，Ph染色体、BCR-.ABL融合基因检测为阳性，而CMML则无。

【治疗】'

MDS尚无满意的治疗方法，MI-）S国际预后积分系统（IPSS）是依据患者血细胞减少

的数量、骨髓中原始细胞比例及染色体核型评价预后，是指导治疗的一个基本工具，低危

0分；中危一l（Int-l）O.5~1分；中危一2（Int-2）1.5~2分；高危》2.5分（表6—8—

3）。

对于低危或者Int—1级患者治疗主要是改善生活质量，采用支持治疗、促造血、诱导分化

和生物反应调节剂等治疗，而Int—2级和高危组M12）S主要是提高存活，采用AML。的

联合化疗方案和造血干细胞移植。

«6-8-3MD6的国际预后积分系统（IPSS）

预后变量标准积分

骨前原始细胞V5%0

5%〜10%0.5

11%〜20%1.5

21%〜30%2.0

染色体核型好[正常.-Y.del(5q).del(20q)]0

中度（其余异常）0.5

差［复杂个异常）或7号染色体异常］1.0

血细胞减少-没有或1系0

2系或3系0.5

注：•中性粒细胞＜1.5X10,/L,血红蛋白＜100g/L,血小板V100X10，/L

（一）支持治疗

对于严重贫血和有出血症状者可输注红细胞和血小板。粒细胞减少和缺乏者应注意防

治感染。长期输血者应注意使用除铁治疗。

（二）促造血治疗

能使部分患者改善造血功能。可使用雄激素，如司坦哇醇、11一庚酸睾丸酮等；造血

生长因子，如G—CSFr、红细胞生成素（Epo）等。

（三）诱导分化治疗

可使用全反式维A酸和1,25-（0H）2—D3,少部分患者血象改善。造血生长因子（如G

一CSF联合Epo）也有诱导分化剂作用。

（四）生物反应调节剂

沙利度胺及其衍生物对5q综合征有较好疗效。免疫抑制治疗低危组MDS目前尚有

争论。

（五）去甲基化药物

MDs抑癌基因启动子存在DNA高度甲基化，可以导致基因缄默，去甲基化药物5-氮

杂胞甘能够减少患者的输血量，提高生活质量，延迟向AML转化，但对总生存率没有影

响j地西他滨作用机制与5—氮杂胞昔类似，CR率约14%。

（六）联合化疗

对于脏器功能良好的MDs患者可考虑联合化疗，如意环类抗生素联合阿糖胞甘，预

激化疗部分患者能获一段缓解期。MDs化疗后骨髓抑制期长，要注意加强支持治疗和隔

离保护。

（七）异基因造血干细胞移植

这是目前唯一能治愈MDs的疗法。由于MDs多为老年患者，移植相关死亡率偏高，

低危患者既往较少移植。近来随着降低强度的非清髓性造血干细胞移植技术日益成熟，移

植能用于更多低危MDs患者。IPSXlnt-2和高危者，尤其是年轻、原始细胞增多和伴有

预后不良染色体核型者首先应考虑是否移植。

（吴德沛）

第九章白血病

第一节概述

白血病（leukemia）是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增

强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血

组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。

根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血

病（AL）的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病

程仅几个月。慢性白血病（CL）的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细

胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。其次，根据主要受累的细胞系列可将

AL分为急性淋巴细胞白血病（简称急淋白血病或急淋，actltelymphoblasticleukemia,ALL）

和急性髓细胞白血病（简称急粒白血病或急粒，actltemyeloidleukemia,AML）»

CL则分为慢性髓细胞白血病（简称慢粒白血病或慢粒，chronicmyeloidleUkemia,

CML）,慢性淋巴细胞白血病（简称慢淋白血病或慢淋，chroniclymphoblasticlellkemia,CLL）

及少见类型的白血病如：毛细胞白血病（hairycellleukemia,HCL）、幼淋巴细胞白血病

（prolymphocyteleukemia,PLL）等。

【发病情况】

我国白血病发病率约为2.76/10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位

（男）和第8位（女）；儿童及35岁以下成人中，则居第1位。

我国AL比CL多见（约5.5：1）,其中AML最多（1.62/10万），其次为ALL

（0.69/10万），CMI,（0.36/10万）,CLL少见（0.05/10万）。男性发病率略高于女性（1.81：

l）o成人AL中以AMI.多见。儿童以ALL多见。CML随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL

在50岁以后发病才明显增多。

我国白血病发病率与亚洲其他国家相近，低于欧美国家。尤其是CLL不足白血病的

5%,而在欧美国家则占25%〜30%。

【病因和发病机制】

人类自血病的病因尚不完全清楚.

（一）生物因素

主要是病毒和免疫功能异常。成人T细胞白血病/淋巴瘤（AFL）可由人类T淋巴细

胞病毒I型（humanTlymptlocytot.roptlicvirus-1,HTLV-1所致。病毒感染机体后，

作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，•旦在某些理化因素作用下，即被激活表达而

诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。部分免疫功能异

常者，如某些自身免疫性疾病患者白血病危险度会增加。

（二）物理因素

包括X射线、7射线等电离辐射。早在1911年首次报道了放射工作者发生白血病的

病例。据国外调查的资料证实，1929—1942年放射科医师白血病的发病率为非放射科医

师的10倍，而后随着对防护的重视和防护措施的不断完善，发病率渐减少。日本广岛及

长崎受原子弹袭击后，幸存者中自血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍，患者多

为AL和CML。此外，过去对强直性脊柱炎用放射治疗，真性红细胞增多症用32P治疗，

其白血病发病率也较对照组高。研究表明，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫

力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病的发生。

（三）化学因素

多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。早年制鞋工人（接触含苯胶水）

的发病率高于正常人群的3〜20倍。有些药物可损伤造血细胞引起白血病，如氯霉素、保泰

松所致造血功能损伤者发生白血病的危险性显著增高；乙双吗琳是乙亚胺的衍生物，具有极

强的致染色体畸变和致白血病作用，与白血病发生有明显关系。抗肿瘤药物中烷化剂和拓扑

异构酶II抑制剂被公认为有致白血病的作用。化学物质所致的白血病以AML为多。

（四）遗传因素

家族性白血病约占白血病的千分之七。单卵挛生子，如果一个人发生白血病，另一个

人的发病率为1/5,比双卵字生者高12倍。Downs综合征（唐氏综合征）有21号染色体

三体改变，其白血病发病率达50/10万，比正常人群高20倍。先天性再生障碍性贫血

（Fanconi贫血）、Bloom综合征（侏儒面部毛细血管扩张）、共济失调一毛细血管扩张症及

先天性免疫球蛋白缺乏症等臼血病发病率均较高，表明白血病与遗传因素有关。

（五）其他血液病

某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓

瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。

一般说来，白血病发生至少有两个阶段：①各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性

的突变，导致克隆性的异常造血细胞生成；②进•步的遗传学改变可能涉及一个或多个癌

基因的激活和抑癌基因的失活，从而导致白血病。通常理化因素先引起单个细胞突变，尔

后因机体遗传易感性和免疫力低卜，病毒感染、染色体畸变等激活了癌基因（如ras家

族），并使部分抑癌基因失活（如p53突变或失活）及凋亡抑制基因（如bcl—2）过度表

达，导致突变细胞凋亡受阻，恶性增殖。

第二节急性白血病

AL是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白

血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。表现为贫血、

出血、感染和浸润等征象。

【分类】

国际上常用的法美英FAB分类法将AL分为ALL及AML两大类。

AML共分8型。

Mo（急性髓细胞白血病微分化型，minimally出ffel。entiatedAML）骨髓原始细

胞＞30%,无嗜天青颗粒及AHer。小体，核仁明显，光镜下髓过氧化物酶（MPO）及苏丹

黑B阳性细胞＜3%；在电镜下，MP（）阳性；CD33或CD13等髓系标志可呈阳性，淋系

抗原通常为阴性。血小板抗原阴性。

M1（急性粒细胞白血病未分化型，AMI.withoutmaturation）原粒细胞（I型+II

型，原粒细胞浆中无颗粒为I型，出现少数颗粒为II型）占骨髓非红系有核细胞（NEC,

指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细

胞计数）的90%以上，其中至少3%以上细胞为MPO阳性。

M2（急性粒细胞白血病部分分化型，AMLwithmaturation）原粒细胞占骨髓NEC

的30%〜89%,其他粒细胞＞10%,单核细胞＜20%。

M3（急性早幼粒细胞白血病acutepromyelocyticleukemia,APL）骨髓中以颗粒增多

的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中＞30%。

M4（急性粒一单核细胞白血病，acutemyelomonocyticleukemia,AMML）骨髓中原

始细胞占NEC的30%以匕各阶段粒细胞占30%〜80%,各阶段单核细胞＞20%。

M4EO（AMLwitheosinophilia）除上述型各特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中、5%。

M$（急性单核细胞白血病acutemonocyticleukemia,AMoL）骨髓NEC中原单核、

幼单核及单核细胞》80%。如果原单核细胞280%为：M5a、cl-.80%为M5b。

M6（红白血病，erythroletlkemia,EL）骨髓中幼红细胞250%,NEC中原始细胞

（I型+H型）230%。

M7（急性巨核细胞白血病，acutemegakaryoblasticleukemia.AMeL）骨髓中原始巨

核细胞与30%。血小板抗原阳性，血小板过氧化酶阳性。

ALL共分3型。

L"原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径W12um）为主。

L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径＞12um）为主。

L3（Burkitt型）：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空

泡，胞浆嗜碱性，染色深。

WHO髓系和淋巴肿瘤分类法C001）将患者I临床特点与形态学（motphology）和细

胞化学、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（'molectalar。

biology）结合起来，形成MICM分型。如APL的诊断，更强调染色体核型和分子学结

果。在FAB分类基础上增设了有特定细胞遗传学和基因异常的AML、伴多系增生异常的

AML和治疗相关的AML等三组白血病亚型。

【临床表现】

AL起病急缓不一。急者可以是突然高热，类似“感冒”，也可以是严重的出血。缓慢

者常为脸色苍白、皮肤紫瘢，月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。

（一）正常骨髓造血功能受抑制表现

1.贫血部分患者因病程短，可无贫血。半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继

发于MDS者。

2.发热半数患者以发热为早期表现。可低热，亦可高达39〜40℃以上，伴有畏寒、

出汗等。虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各个部

位，以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；肺部感染、肛周炎、肛旁脓

肿亦常见，严重时可致败血症。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、铜

绿假单胞菌、大肠杆菌、产气杆菌等；革兰阳性球菌的发病率有所上升，如金黄包葡萄球

菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌、肠球菌等。长期应用抗生素者，可出现真菌感染，如念珠

菌、曲霉菌、隐球菌等。因患者伴有免疫功能缺陷，可发生病毒感染，如单纯疱疹病毒、

带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺抱子虫病。

3.出血以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀

斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL易并发凝血异

常而出现全身广泛性出血。颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称，甚至昏迷而

死亡。有资料表明AL死于出血者占62.24%,其中87%为颅内出血。大量白血病细胞在

血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常以及感染是出血的主要原因。

（二）白血病细胞增殖浸润的表现

1.淋巴结和肝脾肿大淋巴结肿大以ALL较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T细胞

ALLo白血病患者可有轻至中度肝脾大，除CML急性变外，巨脾罕见。

2.骨骼和关节常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。

发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。

3.眼部粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤（granulocyticsarcoma）或绿色瘤（chlo-

roma）常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。

4.口腔和皮肤AL尤其是M4和Ms，由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀；皮

肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。

5.中枢神经系统白血病（（CNSL）CNSL可发生在疾病各个时期，但常发生在治疗

后缓解期，这是由于化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能

被有效杀灭，因而引起CNSL。以ALL最常见，儿童尤甚，其次为M4、Ms和M2。临床

上轻者表现头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。

6.睾丸睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也

发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于

CNSL的白血病髓外复发的根源。

止匕外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。

【实验室检查】

（一）血象

大多数患者白细胞增多，超过10X103L以上者，称为白细胞增多性白血病。也有白

细胞计数正常或减少，低者可L,称为白细胞不增多性白血病。血涂片分类检

查可见数量不等的原始和幼稚细胞，但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。患

者常有不同程度的正常细胞性贫血，少数患者血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。

约50%的患者血小板低于60X109/L,晚期血小板往往极度减少。

（二滑髓象

是诊断AL的主要依据和必做检查。FAB协作组提出原始细胞》骨髓有核细胞

（ANC）的30%为AL的诊断标准，WHO分类将骨髓原始细胞》20%定为AL的诊断标

准。多数病例骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主，而较成熟中间阶段细胞缺如，

并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。呱以多颗粒的异常早幼粒细胞为主，

此类患者的原始细胞也可能＜30%,正常的巨核细胞和幼红细胞减少。在原始和幼稚红细

胞250%时，若非红系有核细胞（NEC）中原始细胞》30%,即可诊断为EL,不管这些

原始细胞在ANC中是否大于30%o少数骨髓增生低下但原始细胞仍占30%以上者称为低

增生性AL。Auer小体仅见于AML,有独立诊断意义。

（三）细胞化学

主要用于协助形态鉴别各类白血病。常见白血病的细胞化学反应见表6-9-1。

«6-9-1常见AL的如18化学整别

急淋白血病急粒白血病急单白血痛

过氧化物薛（MPO）(-)分化差的原始细胞(一)-(+)

分化好的原始细胞

（+）-《+++）

特原染色（PAS）（+）成块或籁粒状（-）或（+），弥漫性淡红色或（+）,弥漫性

淡红色或颗粒状

非特异性酷酶（NEC）(-)(-)或(+),NaF抑制V50%(+),NaF抑制250%

中性热细胞喊性磷酸酶（NAP）增加减少或（-）正常或增加

（四）免疫学检查

根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其系列来源。造血干/祖细胞表达CD34.

抗原，其他常用的免疫分型标志见表6—9—2o.APL除CD13和CD33阳性外，还表达CD9

和CD68,而HLA-DR阴性。急性淋巴细胞白血病的免疫分型见表6—9一3。急性混合细胞

白血病包括急性双表型（白血病细胞同时表达髓系和淋系抗原）、双克隆（两群来源各自

干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋系抗原）或双系列（除白血病细胞来自同•干细胞

外余同双克隆型）白血病，其髓系利一个淋系积分均＞2（表6—9—2）。

S6-9-2白血病免疫学积分系统（EGIL.1998）

5HSB系T系制系

2CD79aCD3CyMPC)

CyCD22TCIM

CylgMTCR-yb

1CD19CD2CD13

CD20CD5CD33

CD10CD8CDw65

CD10

0.5TdTTdTCD14

CD24CD7CD15

CDlaCD64

CD117

表金43ALL亚型和分布

免疫表型儿童（%）成人（％）FAB分型

B系TdT*,CD19+,HLA-DR-8876

早前&ALLCD1O-5nLi、Lt

普通B-ALLCD1O+6551Li、L：

前&ALLCD】O+,Cylg*1510Li

成照B-ALLTdT",CD10**Sig*34Lj

T系TdT*,CyCD3-,CD7*1224

WT-ALLCD2-,CDla",sCDi17Li、Lt

T-ALLCD2*.CD5-,CD8-,CD4±1117Li、L2

（五）染色体和基因改变

白血病常伴有特异的染色体和基因改变。例如90%的M3有t（15：17）（q22：q21）,

该易位使15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上RARa（维A酸

受体基因）形成PML-RARa融合基因。这是M3发病及用全反式维A酸治疗有效的分子

基础。常见AML的染色体异常见表6—9—4,

（六）血液生化改变

血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。患者发

生DIC时可出现凝血象异常。M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高，其他类型AL不增高。

出现CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，而糖定量减少。涂片

中可找到白血病细胞。

【诊断和鉴别诊断】

根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断白血病一般不难。但因白血病细胞类型、染

色体改变、免疫表型和融合基因的不同，治疗方案及预后亦随之改变，故初诊患者应尽力

获得全面MICM资料，以便评价预后，指导治疗，并应注意排除下述疾病。

W6-9-4AML常见的染色体异常和预E

后染色体异常融合基因常见白血病亚型

低危t(8121)(q22)q22)AML1-ETOMz

t(15»17)(q22iq21)PML-RARa网

inv(16)(pl3q22)CBFp-MYHllM4E0

t(I6116)(p13iq22)CBFp-MYHllM4E0

del(16)

中危正常核型

t(9i11)(p22)q23)

del(9q),del(llq).del(20q)

-Y、+8、+11、+13、+21

高危复杂核型

inv(3)(q21q23)/t(3i3)(q21iq26)

t(619)(p23iq34),t(6111)(q27iq23)

del-5、del(7q),-7

（一）骨髓增生异常综合征

该病的RAEB及RAEB—t型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减

少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞小于20%。WHO分类法已将

RAEB—t（原始细胞20%〜30%）划为AL。

（二）某些感染引起的白细胞异常

如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清

中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等

病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性。骨髓原幼细胞不

增多。

（三）巨幼细胞贫血

巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS

反应常为阴性，予以叶酸、VilBn治疗有效。

（四）急性粒细胞缺乏症恢复期

在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原、幼粒细胞增多。但该症

多有明确病因，血小板正常，原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常。短期内骨髓成

熟粒细胞恢复正常。

【治疗】

白血病确诊后，医生应权衡患者知情权和保护性医疗制度，以适当的方式告知患者和

家属。根据患者的MICM结果及临床特点，进行预后危险分层，按照患方意愿、经济能

力，选择并设计最佳完整、系统的方案治疗。考虑治疗需要及减少患者反复穿刺的痛苦，

建议留置深静脉导管。适合行异基因造血干细胞移植（HSCT）者应抽血做HLA配型。

（一）一般治疗

I.紧急处理高白细胞血症当循环血液中白细胞数＞200X1（）9/L,患者可产生白细

胞淤滞（LeLlkostasis）,表现为呼吸困难，低氧血症，呼吸窘迫，反应迟钝、言语不清、

颅内出血等。病理学显示白血病血栓栓塞与出血并存，高白细胞不仅会增加患者早期死亡

率，也增加髓外白血病的发病率和复发率。因此当血中白细胞＞100X1（）9/L时，就应紧

急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞（M3型不首选），同时给以化疗和水化。可

按白血病分类诊断实施相应化疗方案，也可先用所谓化疗前短期预处理：ALL用地塞米

松10mg/m。，静脉注射；AML用羟基胭1.5~2.5g/6h（总量6〜10g/d）约36小时，然

后进行联合化疗。需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血

异常等并发症。

2.防治感染白血病患者常伴有粒细胞减少，特别在化疗、放疗后粒缺将持续相当

长时间。粒缺期间，患者宜住层流病房或消毒隔离病房。GCSF可缩短粒缺期，用于

ALL,老年、强化疗或伴感染的AML。发热应做细菌培养和药敏试验，并迅速进行经验

性抗生素治疗。详见本篇第七章。

3.成分输血支持严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞维持Hb＞80g/L,白细胞淤滞时，

不宜马上输红细胞以免进一步增加血黏度。如果因血小板计数过低而引起出血，最好输注

单采血小板悬液。在输血时为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应，可以采用白细

胞滤器去除成分血中的白细胞。拟行异基因HSCT者及为预防输血相关移植物抗宿主病

（TA-GVHD）,输注前应将含细胞成分血液辐照25〜30Gy,以灭活其中的淋巴细胞。

4.防治高尿酸血症肾病由于自血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿

中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励患者多饮

水。最好24小时持续静脉补液。使每小时尿量＞150ml/m2并保持碱性尿。在化疗同时给

予别喋醇每次lOOmg,每日3次，以抑制尿酸合成。少数患者对别喋醇会出现严重皮肤过

敏，应予注意。当患者出现少尿和无尿时，应按急性肾衰竭处理。

5.维持营养白血病系严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗的副作用引起患者消化

道黏膜炎及功能紊乱。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、

易消化食物，必要时经静脉补充营养。

(二)抗白血病治疗

抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，化学治疗是此阶段白血病治疗的主要方

法。目标是使患者迅速获得完全缓解(completeremission,CR),所谓CR,即白血病的

症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值》1.5X109/L,血小板》100X1()9/L,白细

胞分类中无白血病细胞；骨髓中原始粒I型+H型(原单+幼单或原淋+幼淋)<5%,M.a型原

粒+早幼粒W5%,无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。理想的CR

为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志消失。

达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和造血干

细胞移植(HSCT)。诱导缓解获CRB,体内仍有残留的白血病细胞，称之为微小残留病

灶(MRL)。此时，AL体内白血病细胞的数量大约由发病时的10,。〜10・z降至10s〜10。；

同时中枢神经系统、眼眶、睾丸及卵巢等髓外组织器官中，山于常规化疗药物不易渗透，

也仍可有白血病细胞浸润。为争取患者长期无病生存(DFS)和痊愈，必须对MRD进行-

CR后治疗，以清除这些复发和难治的根源。

1.ALL治疗随着支持治疗的加强、多药联合方案的应用、大剂量化疗和HSCT的

推广，成人ALL的预后已有很大改善，CR率可达到80%〜90%。ALL治疗方案选择需

要考虑年龄、ALL亚型、治疗后的MRD和耐药性、是否有干细胞供体及靶向治疗的药

物等。

(1)诱导缓解治疗：长春新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的VP方案是急淋诱导缓

解的基本方案。VP方案能使50%的成人ALL获CR,CR期3〜8个月。vCR主要毒副

作用为末梢神经炎和便秘。VP加慈环类药物(如柔红霉素DNR)组成DVP方案，CR

率可提高至70%以上，但意环类药物有心脏毒性作用，对儿童尤甚。DNR、阿霉素、去

2

甲氧柔红霉素(IDA)、表柔比星的累积量分别达lOOOmg/n?、500mg/300mg/mo和

900mg/m2«时，心脏毒性风险为1%〜10%。DVP再加左旋门冬酰胺酶(L-ASP)即为

DVLP方案，L-ASP提高患者DFS,是大多数ALL采用的诱导方案。LASP的主要副作

用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。

在DVLP基础上加用其他药物，包括环磷酰胺(CTX)或阿糖胞甘(Ara-C),可提

高T-ALL的CR率和DFS。成熟BALL和ALL-L3型采用含大剂量(HD)CTx和HD

MTx(甲氨蝶岭)方案反复短程强化治疗，总生存率已由不足10%达50%以上。伴有t

(9；22)的ALL可以合用伊马替尼进行靶向治疗。

C)缓解后治疗：缓解后强化巩固、维持治疗和中枢神经系统白血病(CNSL)防治十分必

要。如未行异基因HSCT,ALL巩固维持治疗一般需3年。定期检测MRD并根据

亚型决定巩固和维持治疗强度和时间。LASP和HDMTX已广为应用并明显改善了治疗

结果。HDMTX的主要副作用为黏膜炎，肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱

化和及时甲酰四氢叶酸钙解救。大剂量慈环类、依托泊昔和Ara.C在巩固治疗中作用，尤

其是远期疗效仍待观察。对于ALL,即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍需维持治疗。筑喋

吟(6MP)和MTX联合是普遍采用的有效维持治疗方案。一般控制白细胞在3X103L以下,

以控制MRD。为预防CNSL,鞘内注射MTXIOmg,每周一次，至少六次。

复发指CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞，多在CR后两年内发生，以骨

髓复发最常见。此时可选择原诱导化疗方案再诱导，如DVP方案，CR率可达29%〜69%。

若选用HDAra-C联合米托慈酸(NVT)或其他药物如氟达拉滨，效果更好。如复发在首次

CR期18个月后，再次诱导化疗缓解几率相对高。但ALL一旦复发，不管采用何种化疗方

案和再缓解率多高，总的二次缓解期通常短暂（中位2〜3个月），长期生存率<5%。

髓外白血病中以CNSL最常见。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD,血液学复

发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时，需行全身化疗。对CNSL预防有颅脊椎

照射和腰穿鞘注两种方法。颅有椎照射疗效确切，但其不良反应：继发肿瘤、内分泌受

损、认知障碍和神经毒性限制了应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘注预防CNSL发

生，以省略颅脊椎照射，将其作为CNSL。发生时的挽救治疗。一旦发生CNSL,未接受过

照射者采用HDMTX域HDAra-C）联合CNS照射，至少半数病例有效；否则可联合

鞘内给药。不过，有照射史的CNSL,鞘内给药的有效率仅30%。要注意此类治疗的中枢

神经毒性（如白质脑病）作用。对于睾丸白血病患者，即使仅有单侧睾丸白血病也要进行

双侧照射和全身化疗。

HSCT对治愈成人ALL至关重要。异基因HSCT可使40%〜65%的患者长期存活。主

要适应证为：①复发难治ALL：②CR2期ALL；③CR1期高危ALL：如染色体为t（9；22）、

1（4；11）,+8者；wBC>30X109/L的前BALL和100X1（）9/L的T-ALL；获CR时间>4〜6

周，CR后.MRD偏高，在巩固维持期持续存在或仍不断增加。详见本篇第二十章。

2.AML治疗近年来，由于强烈化疗、HSCT及有力的支持治疗，60岁以下AML患者

的预后有很大改善，约30%〜50%的患者可望长期生存。

（I）诱导缓解治疗：①DA（3+7）方案：DNR45mg/（m2・d）静脉注射，第1〜3天；Ara—

C100mg/（m。•d）,持续静脉滴注，第1〜7天。60岁以下患者，总CR率为63%（50%〜

80%）。用NVT8〜12mg/（m2«d）替代DNR,效果相等,但心脏毒性低。用IDA12mg/（m。«d）

代替DNR,年轻患者中CR率增加。IDA+Ara—C+vP16联合应用可使年轻AML。患者获得

80%CR率。HDAra-C方案不增加CR率，但对延长缓解期有利。剂量增加的诱导化疗能提

高疗程CR率和缓解质量，但相关毒性亦随之增加。国内创用HoAP或HA（H高三尖杉酯

碱3〜6mg/d,静脉滴注5〜7天）方案诱导治疗AML,CR率为60%〜65%。1疗程获CR

者DFs长，经过2个疗程诱导才达CR者5年DFS仅10%。达CR所用的诱导时间越长则

DFS越短。2个标准疗程仍未CR者提示患者-原发耐药存在，需换方案或进行异基因IISCTo

2

②APL患者采用ATRA25〜45mg/（m•d）口服治疗直至缓解。ATRA可诱导带有t（15:17）

（q22；q21）/PML-RARa融合基因的早幼粒白血病细胞分化成熟。ATRA+化疗的CR率为

70%〜95%,同时降低“维A酸综合征”的发生率和死亡率。维A酸综合征多见于APL单

用ATRA诱导过程中，发生率为3%〜30%,发生机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子

表达增加有关。临床表现为发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔

积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾功能衰竭甚至死亡。初诊时白细胞较高及治疗

后迅速上升者易发生ATRA综合征。治疗包括暂时停服ATRA,吸氧，利尿，地塞米松10mg

静脉注射，每日2次，白细胞单采清除利化疗等。ATRA的其他不良反应为头痛、颅内压增

高、骨痛、肝功能损害、皮肤与口唇干燥、阴囊皮炎溃疡等。APL常伴有原发纤溶亢进，

合并出血者除服用ATRA外，还需抗纤溶治疗，补充凝血因子和血小板。如有DIC,可酌

情应用小剂量肝素。对高白细胞的APL,也可将碎剂作为一线药物。碎剂小剂量能诱导APL

白血病细胞分化、大剂量则诱导其凋亡。成人用0.1%的AS2C>3（亚础酸）注射液10ml稀释于

5%GS或NS250〜500ml中静滴3-4小时，儿童剂量按体表面积6mg/（m2-d）,每日•次，

4周为一疗程，每疗程可间隔5〜7天，亦可连续应用，连用2个月未CR者应停药。

C）缓解后治疗：诱导CR是AML长期DFs关键的第一步，但此后若停止治疗，则

复发几乎不可避免。复发后不行HSCT则生存者甚少。AML缓解后治疗的特点为

①AML的CNSL发生率仅2%,初诊高白细胞、伴髓外病变、M4/M5