固有免疫系统及其介导的免疫应答

关于固有免疫系统及其介导的免疫应答2TIAgAPCTCD4+ThBCD8+TcAb固有免疫适应性免疫CMIAMICKCTL非特异免疫屏障吞噬细胞体液因素抗原炎症反应第2页,共58页，2024年2月25日，星期天3获得性免疫(AcquiredImmunity)适应性免疫(AdaptiveImmunity)特异性免疫(SpecificImmunity)先天免疫(NativeImmunity)固有免疫(InnateImmunity)非特异性免疫(NonspecificImmunity)种系发育、进化中形成生来具备，应答迅速非特异性抗感染免疫也参与特异性免疫第3页,共58页，2024年2月25日，星期天4本章内容组织屏障固有免疫细胞固有免疫分子固有免疫应答主要作用第4页,共58页，2024年2月25日，星期天5第一节固有免疫系统的组成一、组织屏障及其作用第5页,共58页，2024年2月25日，星期天6(一)皮肤黏膜屏障黏膜组织分泌液冲洗作用3.微生物屏障皮肤上皮细胞迅速更新；定向摆动2.化学屏障1.物理屏障皮脂腺不饱和脂肪酸汗液乳酸胃液胃酸唾液、泪液、黏液溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白正常菌群第6页,共58页，2024年2月25日，星期天7(二)体内屏障1.血脑屏障2.血胎屏障

由子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。能阻挡病原微生物由母体通过胎盘感染胎儿，但并不妨碍母子间的物质交换。

由软脑膜、脉络丛毛细血管壁及壁外的星形胶质细胞组成，细胞间连接紧密，可阻挡病原体及其有毒产物从血液透入脑组织或脑脊液。血脑屏障超微结构模式图第7页,共58页，2024年2月25日，星期天8二、固有免疫细胞PRR和PAMP吞噬细胞自然杀伤细胞其它固有免疫细胞第8页,共58页，2024年2月25日，星期天9(一)模式识别受体和病原体相关模式分子1.模式识别受体(PatternRecognitionReceptor,PRR)（1）概念：

PRR是指存在于吞噬细胞和树突状细胞等多种免疫细胞表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构的受体。第9页,共58页，2024年2月25日，星期天模式识别受体（PRR）膜型PRR分泌型PRR（2）模式识别受体的分类甘露糖结合凝集素C-反应蛋白脂多糖结合蛋白

甘露糖受体，MR

清道夫受体，SRToll样受体，TLR第10页,共58页，2024年2月25日，星期天甘露糖受体（mannosereceptor,MR）甘露糖、岩藻糖残基清道夫受体（scavengerreceptor,SR)

LPS、磷脂酰丝氨酸（SP）、Ac-LDL

Toll样受体（Tolllikereceptor,TLR）人TLR家族包括11个成员，表达于细胞膜上或胞内器室如内体/吞噬溶酶体膜上。巨噬细胞上表达：TLR2：G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖TLR4：G+磷壁酸、热休克蛋白60膜型PRR第11页,共58页，2024年2月25日，星期天12第12页,共58页，2024年2月25日，星期天13是指某些病原体或其产物所共有的高度保守、可被PRR识别结合的特定分子。这些结构也表达于宿主凋亡细胞表面。

2.病原相关模式分子(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP)常见有:甘露糖、脂蛋白、LPS、磷壁酸、肽聚糖等。第13页,共58页，2024年2月25日，星期天14固有免疫系统借助PAMP区别“自己”和“非己”。第14页,共58页，2024年2月25日，星期天15（二）吞噬细胞(phagocyte)单个核吞噬细胞（系统）Mononuclearphagocytesystem中性粒细胞neutrophil单核细胞monocyte

（血液，发育中）巨噬细胞macrophage,Mφ

(组织器官中，成熟)朗格汉斯细胞、小胶质细胞、库普弗细胞、破骨细胞等第15页,共58页，2024年2月25日，星期天161.巨噬细胞(macrophage，Mφ)单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。第16页,共58页，2024年2月25日，星期天17

Mφ的种类与分布定居游走第17页,共58页，2024年2月25日，星期天18(1)巨噬细胞表面的受体模式识别受体：介导吞噬作用调理性受体细胞因子受体第18页,共58页，2024年2月25日，星期天19调理性受体FcγR---IgFcCR----C3b、C4b

第19页,共58页，2024年2月25日，星期天20细胞因子受体MCP-1R、MIP-1α/βR---趋化IFN-γ、M-CSF、GM-CSF受体---活化第20页,共58页，2024年2月25日，星期天211)杀伤清除病原体(2)巨噬细胞主要生物学功能抗原性异物经PRR或调理性受体识别结合形成吞噬溶酶体

多种水解酶消化降解形成吞噬体氧依赖/氧非依赖途径杀伤病原体大部分胞吐排出

小部分MHC提呈第21页,共58页，2024年2月25日，星期天22入侵的病原体被吞噬细胞识别:PAMP-PRR

病原体被吞噬细胞吞入吞噬细胞被激活后以

ROI,RNI,及预先合成的抗菌肽杀伤、消化吞噬细胞清除、杀伤病原体示意图第22页,共58页，2024年2月25日，星期天233)参与炎症反应

-分泌促炎细胞因子----TNF-a、IL-1、IL-6、

IL-8、MIP-1a/b、MCP-1-分泌其它炎性介质-----前列腺素、白三烯2)杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞

（激活状态）-PRR和调理性受体-ADCC-TNF-a-释放毒性物质------H2O2、O2

、NO-分泌胞外酶------溶菌酶、胶原酶、尿激酶第23页,共58页，2024年2月25日，星期天244)加工提呈抗原启动适应性免疫应答

-提呈抗原肽--------T细胞活化

5)免疫调节

-分泌细胞因子----调节其他免疫细胞活性

-IL-1、IFN-γ上调MHCI分子---APC、T、B

-TNF-α---CTL

-IL-12、IL-18---T、NK

-IL-10第24页,共58页，2024年2月25日，星期天252.中性粒细胞(neutrophil)

普通光学显微镜下Giemsa染色，呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒清晰可辨。第25页,共58页，2024年2月25日，星期天26多叶核占血液白细胞总数的60-70%产生速率高，存活期短表面受体：

-C3bR、lgGFcR-IL-8R、C5aR-初级颗粒（溶酶体颗粒）髓过氧化酶（MPO）、酸性磷酸酶、溶菌酶

-次级颗粒碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素、杀菌渗透增强蛋白1)一般特点胞浆颗粒第26页,共58页，2024年2月25日，星期天27

2)主要免疫学功能

(1)趋化作用

(2)直接吞噬杀伤清除病原体

(3)调理作用(4)ADCC

清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用第27页,共58页，2024年2月25日，星期天28(三)树突状细胞1.来源：骨髓内的髓样前体细胞

未成熟DC（骨髓内）

血液

外周非淋巴组织，受到病原体感染或摄取抗原

外周淋巴组织，发育为成熟的DC。

2.成熟DC表面标志：CD1a、CD11c、CD833.分类:-经典DC(cDC)-浆细胞样DC(pDC)第28页,共58页，2024年2月25日，星期天29未成熟DC与成熟DC区别特性未成熟DC成熟DCIgGFcR，C3bR高低MHC分子表达水平低高B7表达水平低高提呈抗原能力弱强摄取加工处理Ag能力强弱未成熟DC成熟DC抗原(摄取、加工抗原能力强)(高表达MHCII和协同刺激分子)第29页,共58页，2024年2月25日，星期天304.DC的功能加工、提呈抗原，启动特异性免疫应答免疫调节

经典DC(cDC)-(IL-12、IL-2)

诱导Th1分化浆细胞样DC(pDC)-(IFN-α、IL-4、IL-5)诱导Th2分化

抗感染和免疫调节（分泌CK）参与T细胞免疫耐受形成第30页,共58页，2024年2月25日，星期天31(四)NK细胞(介导非特异细胞毒效应)(Naturalkillercells自然杀伤细胞)淋巴细胞系统

-T

淋巴细胞(主要介导特异性免疫应答)

-B淋巴细胞(主要介导特异性免疫应答)-NK细胞

(介导固有免疫应答)第31页,共58页，2024年2月25日，星期天32NK细胞基本形态

大颗粒淋巴细胞（largegranularlymphocyte,LGL）：

-胞浆中含嗜天青颗粒。

-缺乏T细胞和B细胞的特征：无TCR和Ig表达。

-人表型TCR-、mIg-、CD56+、CD16+。

分布：

-外周血中淋巴细胞总数的5％～10％；脾中占1％～2％。

-淋巴结和骨髓中也有NK细胞存在。第32页,共58页，2024年2月25日，星期天33识别MHCI类分子的受体

-活化性受体

-抑制性受体（主）(2)识别非MHC

I类分子的活化性受体(3)FcγR1.NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体第33页,共58页，2024年2月25日，星期天34(1)识别MHCI类分子的受体

:

1)杀伤细胞免疫球蛋白样受体

(killerimmunoglobulin-likereceptors，KIR):

2)杀伤细胞凝集素样受体

(killerlectin-likereceptor，KLR):胞膜外Ig样结构域的数目

:KIR2D/KIR3D

胞内区

:

较长--KIR2DL/KIR3DL(ITIM)---抑制性受体

较短---KIR2DS/KIR3DS，与DAP-12(ITAM)---活化性受体CD94&NKG2(C

型凝集素)构成的异源二聚体

CD94:胞内区较短,无信号传导

NKG2A:ITIM

--------CD94/NKG2A，抑制性受体

NKG2C:无信号传导,与

DAP-12(ITAM)结合

--------CD94/NKG2C(DAP-12)，活化性受体第34页,共58页，2024年2月25日，星期天35赖氨酸天冬氨酸第35页,共58页，2024年2月25日，星期天36

-配体

(受体识别的分子):

靶细胞上的HLAI类分子.

第36页,共58页，2024年2月25日，星期天37识别非MHC

I类分子的活化性受体

1）

NKG2D主要表达于NK和γδT细胞表面。无信号传导功能，与DAP-10(ITAM)非共价键结合。配体：MHCⅠ类链相关分子(MICA/B)，表达于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等。第37页,共58页，2024年2月25日，星期天382）自然细胞毒性受体(NCR)

NK细胞特有标志，主要的活化性受体

活化NK细胞的特异性标志配体:流感病毒血凝素等与CD3组合(ITAM)NKp46NKp30NKp44/DAP12(ITAM)第38页,共58页，2024年2月25日，星期天39NK活化或抑制有关的受体*杀伤活化性受体杀伤抑制性受体KIR:KIR2DS,KIR3DSKLR:CD94/NKG2CNKG2DNKp46NKp30NKp44NCRKIR2DL,KIR3DLCD94/NKG2AHLAI类分子配体非HLAI类分子第39页,共58页，2024年2月25日，星期天40(3)FcγR:-结合抗体分子Fc。

-激活NK细胞，杀伤已结合了Ab的靶细胞。

-介导获得性免疫应答。第40页,共58页，2024年2月25日，星期天412.NK细胞对肿瘤或病毒感染细胞的识别、活化和细胞毒作用(1)NK细胞两种受体作用机制A.活化性受体的细胞活化作用，决定于两个必备条件：

①与配体结合。

②抑制性受体作用被抑制。B.抑制性受体与自身细胞正常MHCI类分子结合后，有效抑制活化性受体，此时NK细胞不活化。C.当自身细胞MHCI类分子减少或丢失时，成为靶细胞，激活NK细胞而受到攻击。第41页,共58页，2024年2月25日，星期天42NK

细胞受体作用机制第42页,共58页，2024年2月25日，星期天431)杀伤靶细胞

-肿瘤细胞

-病毒感染细胞

-胞内寄生菌

-真菌2)免疫调节作用

-分泌IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3等：活化Mφ

活化T、B、APC(2)NK细胞的功能第43页,共58页，2024年2月25日，星期天44(3)NK细胞杀伤作用的机制Pf(穿孔素)NK细胞裂解凋亡“打出”跨膜孔道TNF-

Gz(颗粒酶)FasLCaspase途径Caspase途径FasTNFR-ICaspase途径NKcellTargetcell第44页,共58页，2024年2月25日，星期天45医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室Back第45页,共58页，2024年2月25日，星期天46(五)固有样淋巴细胞-淋巴细胞

T

细胞：NKT、γδT

B细胞:

B1细胞

-粒细胞中性粒细胞

嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞

-树突状细胞-其他细胞：肥大细胞第46页,共58页，2024年2月25日，星期天471.自然杀伤T细胞（NKT细胞）表达CD56(小鼠NK1.1)和TCR-CD3复合体。来源：胸腺内或胚肝分化发育。分布：骨髓、肝脏和胸腺。识别的抗原：CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原。

功能：（1）非特异杀伤靶细胞。（2）免疫调节和介导炎症反应。第47页,共58页，2024年2月25日，星期天482.γδT细胞(1)分布：黏膜和皮下组织中(2)表面标志：多为CD4-CD8-T细胞。(3)特征：TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，非特异性。(4)直接识别：MICA和MICB、某些病毒蛋白、热休克蛋白、CD1分子-糖脂或磷脂抗原(5)功能抗感染抗肿瘤分泌多种细胞因子，参与免疫调节和介导炎症反应第48页,共58页，2024年2月25日，星期天49(1)来源：胚胎期由胎肝产生，成人期由骨髓产生；(2)分布：胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层中(3)特征：具有自我更新能力，CD5+、mIgM+B细胞；BCR缺乏多样性(4)识别抗原：某些细菌表面共有的多糖(TI抗原)；

某些变性自身抗原。(5)B1细胞产生抗体的应答具有以下特点：①以IgM为主的低亲和力抗体；②不发生Ig类别转换；③无免疫记忆。3.B-1细胞第49页,共58页，2024年2月25日，星期天50三、固有免疫分子及其主要作用(一)补体系统

1.细胞溶破作用2.补体活化产物的作用(二)细胞因子1.抗病毒2.促炎症3.抗肿瘤4.免疫调节IFNIL-1、IL-6、TNF-αIL-12、IFN-γ、GM-CSFIFN-γ、IL-4第50页,共58页，2024年2月25日，星期天51

(三)其他抗菌物质名称存在部位及作用防御素广泛存在，对细菌、真菌和某些有包膜病毒直接打孔；诱导病原体产生自溶酶，干扰DNA和蛋白的合成；具有致炎和趋化作用。溶菌酶广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中，裂解细菌。乙型溶素血清，溶解G+菌细胞膜。第51页,共58页，2024年2月25日，星期天52第二节固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系固有免疫应答特点固有免疫应答作用时相固有免疫应答与适应性免疫应答的关系第52页,共58页，2024年2月25日，星期天53一、固有免疫应答的特点非特异性反应

-M

、DC表达PRR，识别PAMP；调理性受体；

-NK细胞表达NKG2D和NCR，识别肿瘤和病毒感染细胞表面相应配体。趋化募集，集中迅速，无克隆扩增过程参与适应性免疫寿命短，无免疫记忆和免疫耐受无再次应答第53页,共58页，2024年2月25日，星期天54二、固有免疫应答作用时相1.即刻固有免疫阶段0～4h2.早期诱导的固有免