帕金森病伴快速眼球运动睡眠行为障碍的研究进展

症状主要分为运动症状(如运动迟缓、肌强直、静止性震颤及步态障碍等)及非运动症状(如嗅觉减退、焦虑、抑郁、便秘、认知功能下降、睡眠障碍等)。睡眠障碍是帕金森病患者常见的非运动症状，其中快速眼球运动睡眠行为障碍(r眠期肌张力失迟缓及梦境演绎行为[1]。RBD会对帕金森病患者及其家属的生mentsleepbehaviordisorder/REMsleepbehaviordisorder/RBD”;中文检为建库至2023年7月30日。现从发病机制及流行病学、临床特征、影像学表现、物实验。最初的动物实验发现双侧脑桥被盖背侧(包括之后的动物实验结果提示这些区域并不参与RBD的病理生理过程[2-3]。在这之后，脑桥被盖背外侧下核(sublaterodorsaltegmental细胞网状核等中间神经元，然后投射到脊髓运动神经元[4]。相关的动物实验损与骨骼肌失弛缓现象及RBD的发生有关[5-7]。影像学研究也发现RBD患者SLD信号明显低于非RBD患者[8]。除了上述脑干神经核外，其他结构如运动学上表现的不同也提示RBD的病理生理涉及多个区域[9]。目前RBD的发病机reira-Neto等[10]的回顾性研究发现帕金森病患者伴发RBD的发生率约为62.5%。Baumann-Vogel等[11]的回顾性研究结果表明帕金森病患者伴发RBD的发生率总体大约为77%,且帕金森病伴发RBD的发生率随年龄的上升而上升。Zimansky等[12]的队列研究发现，随着病程的延长，帕金森病患者RBD的发病率可由最初的25%上升至52%。Figorilli等[13]和Sringean等[14]的研不同荟萃分析的结果也不尽相同，其发生率约为23.6%~46%[15-17]。RBD作的相互作用[18],而原发性快速眼球运动睡眠行为障碍(idiopathicrapid素，却可能是帕金森病的保护因素[4,19]。那么,相较于正常人群，帕金森病患者发生RBD是否有不同或者独立的危险因素?Li等[20]通过荟萃分析计算出男性帕金森病患者较女性帕金森病患者更容易发生RBD;Byeon[21]利用金森病评定量表(MovementDisorderSocieseRatingScale,MDS-UP等可以预测帕金森病患者中RBD的发生；Chong-Wen等[22]利用Logistic回的发生；Maggi等[17]的荟萃分析结果表明，帕金森病患者更低的教育程度、相关基因及体液因素也可能会影响帕金森病患者是否会发生RBD,例如Yang等[23]利用帕金森病进展标志物计划(Parkinson'sProgressionMarkersInitiative,PPMI)数据库发现，帕金森病患者中SNCArs3910105多态性与RBD的发生有关，而Wang等[24]利用Logistic回归发现血液中淋巴细胞与单核细从人口学特征上来讲，帕金森病伴RBD(Parkinson'sdiseasewithRBD,PD-RBD)患者与帕金森病不伴RBD(Parkinson'sdiseasewithoutRBD,PD7]通过荟萃分析也发现PD-RBD患者中男性占比更高。PD-RBD患者与PD-nRBD患者的运动症状的表现可能也8]通过一项包含2440例帕金森病患者的临床研究发现，相较于PD-nRBD患者，动功能评分)评分及左旋多巴等效剂量仍高于PD-nRBD患者，同时PD-RBD患者在MDS-UPDRS第一部分(日常生活非运动症状评分)及第三部分(运动功能评分)评分的下降速度明显高于PD-nRBD患者；Barasa等[30]也通过4年的高于PD-nRBD患者。然而，也有文献指出两类患者运动症状的严重程度并无差别，例如Horsager等[31]发现两类患者MDS-UPDRS第三部分评分并无显著差等[33]指出从运动表型而言，PD-RBD患者较PD-nRBD患者更有可能表现为非震颤为主的表型，但Romenets等[32]、Pagano等[33]的研究中却没有得到相同的结论。此外，Liu等[29]指出PD-RBD患者较PD-nRBD患者更容易发生冻结步态及摔倒；Sommerauer等[34]也利用步态检测指出PD-RBD患者有着更严重的步态障碍。以上研究结果都提示PD-RBD与PD-nRBD患者的运动PD-RBD患者嗅觉减退的出现频率及严重程度比PD-nRBD患者高[29-32,35]。但也有部分文献报道PD-RBD患者与PD-nRBD患者之间的嗅觉无显著差别[36-37]。总体来说，PD-RBD的嗅觉减退的程度至少是与PD-nRBD相当的。表现得更为严重[38-40],而纵向来看，PD-RBD患者通常也较PD-nRBD患者有更快的认知下降速度[29,41-43]。除临床研究外，Kenney等[44]通 [45]、Maggi等[46]的荟萃分析结果也表明PD-RBD患者较PD-nRBD患者如VanPatten等[43]认为PD-RBD患者较PD-nRBD患者在注意力方面下降得更为迅速，而Maggi等[46]的荟萃分析结果表明，除注意力外，RBD的精神症状，在PD-RBD及PD-nRBD的表现也有不同。PD-RBD患者较PD-nR-nRBD患者[28,30,47]。同时，研究发现，PD-RBD患者表现出了更严重的抑郁状态[14,27,29,35]。就其他类型的神经精神症状而言，PD-RBD患者感较PD-nRBD患者更为严重；Bruno等[25]、Amundsen-Huffmaster等[35]指出，PD-RBD患者冲动控制障碍现象较PD-nRBD患者更为严重；也有研究发现，PD-RBD患者淡漠现象更为严重[25-26,49];Zhong等[50]的研究结果表明，PD-RBD患者出现幻觉的比例更高。Xie等[27]的荟萃分析报道PD-RBD患者较PD-nRBD患者便秘现象更为严重[25-27,32,51],Ch有研究结果表明，PD-RBD患者的排尿障碍(如尿频、尿急、尿失禁等)也更为严重[26,32,35,51]。除此之外，Ashraf-Ganjouei等[51]通过帕金森病自主神经功能量表(ScalesforOutcomesinParkinson'sdisease-Autonomic,SCOPA-AUT)发现PD-RBD患者体温调节功能及性功能明显差于PD-nRBD患者。研究发现PD-RBD患者体位性低血压较PD-nRBD患者更加明显[35,53]。与此同时，也有一些文献指出PD-RBD患者与PD-nRBD患者之间的自主神经功能表现并无显著差异，例如Liu等[48]、Pavelka等[36]利用非运动-RBD患者与PD-nRBD患者性功能表现无显著差异。Liu等[48]还发现两类患过度嗜睡(ExcessiveDa患者更差[28,35,48],PD-RBD患者EDS也较PD-nRBD患者更为严重[25,28,32,35,37]。与此同时，有研究结果表明RBD可以缓解帕金森病患者的OSA症状[54],RBD是帕金森病患者避免发生OSA的保护因素[55]。表(39-itemParkinson'sDiseaseQuestionnaire,PDQ-39)研究发现，相较于PD-nRBD患者，PD-RBD患者的生活质量更易受到影响[28,30,35],PD-RBD患者在生活质量的多个方面(如身体活动、日常生活能力、交流能力、身体不适感等)均差于PD-nRBD患者[28,30]。但也有研究结果表明，虽然PD-RBD患者的PDQ-39总分略高于PD-nRBD患者，但是没有达到显著性差异，PD-RBD患者仅在认知和交流领域表现明显差于PD-nRBD患者[48]。研究结D-RBD患者较PD-nRBD患者的生活质量可能更易受到影响。RBD发生的时间与帕金森病患者的症状是否有联系?Zhang等[56]发现RB的白日嗜睡症状及便秘更为严重。Ye等[57]利用PPMI数据库也发现PD-prRBD患者认知功能下降速度总体来说高于PD-poRBD患者。Cicero等[58]也发g等[28]却指出PD-poRBD患者的睡眠质量下降及便秘严重程度显著高于PD-prRBD患者，且PD-poRBD患者拥有更高的左旋多巴等效剂量及更高发生冻结患者(5.09年比8.26年),这是一个不可忽视的混杂因素。以上研究结果均提-RBD与PD-nRBD之间才存在着不同[59]。近年来Borghammer等[60]提出类：该分型方法以RBD为核心，若患者为PD-nRBD或PD-poRBD,则为脑先型 (自上而下型),其α-突触核蛋白病理起源于大脑，之后下降到周围自主神经系统；若患者为PD-prRBD,则为体先型(自下而上型),其α-突触核蛋白病a-突触核蛋白病理演变模式相对应，即杏仁核中心模式及尾-头模式[61]。相关的临床试验结果也表明两类患者在临床表现上的确存在着不同[31,35]。后以此为基础，该团队又提出了a-突触核蛋白与连接体模型(a-synucleinoriginandconnectomemodel,SOCModel),该模型可以解释患者运动症状的不对称性、非运动症状的表型及认知功能障碍[62],且此模型较其他路易小体疾病病理模型如Braak分期等更契合既往的病理及影像数据库[63]。以上研究目前已存在大量关于PD-RBD患者与PD-nRBD患者影像学表现差异的临床研究。头颅磁共振是评估患者颅脑功能的最常用的工具。Boucetta等[64]利yel等[65]发现PD-RBD患者较PD-nRBD患者在右侧外侧裂区皮质和题区皮BD患者左侧岛叶萎缩的速度更快，这与患者逐渐变差的认知功能有关。但并不是所有研究结果均显示PD-RBD患者的萎缩一定重于PD-nRBD患者，例如Jiang等[66]指出，相较于PD-nRBD患者，PD-RBD患者在小脑蚓部有相对更高的功能磁共振成像正在逐渐成为帕金森病研究的有力工具。Jiang等[66]指出，与PD-nRBD患者相比，PD-RBD患者部分后脑区(如左侧梭状回、左侧距状沟、左侧顶上回等)与右侧枕上回之间功能连接性(functionalconnectivity,FC)明显降低。Oltra扣带回腹后侧与左侧楔前叶内侧之间的FC明显下降。Liu等[68]发现PD-RBD患者较PD-nRBD患者左侧小脑与双侧枕区、双侧题区及双侧补充运动区之间的FC明显上升。Jia等[69]指出与PD-nRBD患者相比，PD-RBD患者在内侧额极皮质及左侧背外侧前额叶皮质之间的FC有所下降。DeMicco等[70]发现P显著网络、执行控制网络等)的FC更差，此外，PD-RBD患者的双侧额顶网络热点。多巴胺转运体(dopaminetransporter,DAT)活性常被用来评估帕金森rnaldi等[71]指出PD-RBD患者较PD-nRBD患者在尾状核有更低的DAT活性。Kim等[72]发现PD-RBD患者较PD-nRBD患者有着更迅速的DAT活性下降，同样是以尾状核为著。此外，泡状单胺转运蛋白2(vesicularmonoaminetransporter2,VMAT2)的水平也可反映突触前黑质纹状体的去神经化的程度，然而有研究发现PD-RBD与PD-nRBD患者VMAT2的活性没有明显差异[73-74],关[74]。此外，Knudsen等[75]利用SPECT发现，PD-RBD患者黑质纹状体退行性变更为对称。部分利用123-I-间碘苄胍心脏闪烁现象和5[-11C]-D患者有着更严重的交感神经及副交感神经退化现象[31,76-77]。黑质超声较SPECT更为简单易行。Maskova等[78]发现帕金森病患者黑质高回声面积显著大于正常人群，但是PD-RBD患者和PD-nRBD患者相比，虽然PD-RBD患者黑质高回声面积略大，差异却没有统计学意义(0.30cm2比0.22cm2,P=0.15)。PD-RBD患者蓝斑区神经黑色素密度较PD-nRBD患者明显降低[33,79]。的发生时间是否会对患者的影像学表现产生影响?Xu等[80]发现在PD-prRB所述，脑先型/体先型分类方法可将PD-nRBD、PD-prRBD及PD-poRBD涵盖其eningQuestionnaire,RBDSQ)[81]、快速眼球运动睡眠行为障碍问卷-香港版(RapidEyeMovementSleepBng,RBD-HK)[82]、梅奥睡眠问卷(MayoSleepQuestionnaire,3]以及因斯布鲁克快速眼球运动睡眠行为障碍量表(InnsbruckRapidEyeMovementSleepBehaviorDisorderInventor4],它们已被证实具有良好的准确性，且简单易行。便携的活动记录仪、步态分析及处理数据的机器学习等[85]。这些评估手段可能会为RBD的诊断带来帮助，例如Raschellà等[86]利用腕部活动记录仪和机器学习提供了一种更为便宜且易行的RBD检测手段， [87]利用机器学习分析患者影像学表现，其准确率可达87.5%;Arora等[88]化为包括帕金森病在内的α-突触核蛋白病起到预测作用：Feng等[89]利用腕部活动记录仪发现较不会在2年后转化为帕金森病的iRBD患者，会转化为帕金森病的iRBD患者在基线水平会有更多的睡眠迹象及更少的活动；Ma等[90]帕金森病前的前驱期症状；Dijkstra等[91]利用PSG发现从PSG记录中某些快速眼球运动睡眠期及非快速眼球运动睡眠期的不稳定性的增加可预测帕金森病的发生[92]。随着科技的进步，RBD的评估手段在不断发展，更为便利且准受伤的可能，与此同时，RBD患者的床伴也被建议与RBD患者分床睡眠[93]。可能与药物的剂量、给药方式的不同、RBD测量方法的不同有关[94-96]。苯D-RBD患者的RBD症状，因此对于是否使用氯硝西泮需要谨慎[97]。除此之对RBD产生理想的治疗效果仍不明确，需要更多的临床试验来说明[98]。病的关系(例如iRBD患者发生这些疾病的机制、RBD对这些疾病患者临床表现[1]AntelmiE,LippolisM,BiscariniF,etorder:mimicsandvariants[J].SleepMedRev,2021,60:101515.DOI:controlofREMsleep[J].Nature,2006,441(7093):589-594.DOI:10.lutamatergicneuronsinthepontomesence[J].JNeurosci,2014,34(13):4708-4727.DOI:1disorder[J].NatRevDisPrimers,2018,4(1):19.D[5]SapinE,LaprayD,BerodA,etal.Localizationofthebrainstem[6]BrooksPL,PeeverJH.Identificationofthetransmitterandreceptormechanismsresponsib12,32(29):9785-9795.DOI:10.1523/JNEUROSCI.0[7]HolmesCJ,JonesBE.Impforsleep-wakest[8]EhrmingerM,LatimierA,PyatigorskayaN,etal.Thecoeruleus/suisorder[J].Brain,2016,139(Pt4):1180-1188.DOI:10.1093/brain[9]ValliM,UribeC,MihaescuA,eta[10]Sobreira-NetoMA,Pena-PereiraMA,SobreiraEST,etal.HighfrequencyofsleepdisordersinParkinson'sdiseasehipwithqualityoflife[J].EurNeurol,2017,78(5-6):330-337.DO[11]Baumann-VogelH,HorH,PoryazovaR,etal.REMOne,2020,15(12):e0243454.DOI:10.1371/journal.ponofrapideyemovementbehaviordisorderinearlyParkinson'sdisease[J].MovDisordClinPract,2021,8(4):534-540.DOI:10.1002/mdc3.disorderchangeintheprogressionofParkinson'sdisease?[J].Sle[14]SringeanJ,StefaniA,MariniK,etal.Rarefrequentinadvan2021,44(9):zsab067.DOI:10.1093/sleep/zsab067.leepbehaviordisordersymptomsinParkinson'sdisease[J].BMCNeu[16]ZhangX,SunX,Wansleepbehaviordisorder(RBD)inParkinson'sdisease:ametaandmeta-regressionanalysis[J].NeturbancesinParkinson'sdisease:ameta-analysisonprevalenceand 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